John Ensign naît au nord-est de Sacramento en Californie avant que sa famille ne déménage dans le Nevada. Vétérinaire, il est aussi un homme d'affaires à l'origine de la création à Las Vegas d'un hôpital pour animaux, ouvert en continu.
En 1998, il préfère concourir pour le poste de sénateur fédéral du Nevada mais est battu de très peu par le titulaire démocrate sortant, Harry Reid (47,9% contre 47,8% des suffrages), alors que George W. Bush remporte l'État lors de l'élection présidentielle. L'écart entre les deux hommes en nombre de voix est de 428 sur plus de 400 000 bulletins de vote. En 2000, Ensign concourt pour l'autre poste de sénateur et est élu au siège laissé vacant par le sénateur démocrate Richard H. Bryan. Il bat le démocrate Ed Bernstein avec 55,1% des suffrages face à 39,7% pour Bernstein.
Selon le groupe de lobbying American Conservative Union, Ensign est distingué avec Chuck Hagel (Nebraska) et Don Nickles (Oklahoma) comme l'un des sénateurs les plus conservateurs du Congrès en 2003. Au matin du , Ensign et son assistant sont légèrement blessés dans un accident de voiture à Las Vegas. Lors des élections de 2006, il est candidat pour un nouveau mandat de sénateur en dépit d'un taux d'approbation de son action non plus majoritaire, à 49%. Le , il est réélu avec 55,4% des voix contre 41% à Jack Carter, fils de l'ancien président Jimmy Carter.
Il démissionne du Sénat le [4], à la suite de sa mise en cause dans un scandale d'ordre extra-conjugal. Ensign arrange en effet pour le mari de sa maîtresse et ancien employé de son bureau à Washington, D.C. un emploi dans une firme de lobbying, afin de lui faire garder le silence sur ses agissements[5]. Le gouverneur Brian Sandoval nomme le représentant fédéral Dean Heller pour lui succéder.
↑ (en) Gail Russell Chaddock, «John Ensign resignation puts focus on Nevada elections. Will GOP have an edge?», The Christian Science Monitor, (lire en ligne).