Protéine M2
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La protéine M2 est une protéine de matrice du virus de la grippe A, dont elle est une protéine membranaire intégrale de l'enveloppe. Elle forme une viroporine spécifique des protons H+. Ce canal ionique est un homotétramère de protéines M2 qui se présentent comme des hélices α stabilisées par deux ponts disulfure et qui est actif à pH acide. La protéine M2 est codée, avec la protéine M1, par le septième segment d'ARN viral. La conductance protonique du canal M2 est essentielle pour la réplication virale.
Le virus de la grippe B et le virus de la grippe C codent chacun une protéine appelée respectivement BM2 et CM2 dont la séquence peptidique est différence mais la structure et la fonction biologique sont semblables à celles de la protéine M2[2].
La protéine M2 du virus de la grippe A est formée de trois domaines totalisant 97 résidus d'acides aminés : (1) un domaine N-terminal extracellulaire constituée par les résidus no 1 à 23 ; (2) un domaine transmembranaire constitué par les résidus no 24 à 46 ; (3) un domaine C-terminal cytoplasmique constitué par les résidus no 47 à 97. Le segment transmembranaire, noté TMS, forme le pore du canal ionique. Les résidus importants sont l'imidazole de l'histidine 37, qui joue le rôle de détecteur de pH, et l'indole du tryptophane 41, qui joue le rôle de porte[3]. Ce domaine est la cible de certains antiviraux comme l'amantadine, son dérivé éthylé la rimantadine, et probablement aussi son dérivé méthylé l'adapromine. Les 17 premiers résidus du domaine cytoplasmique de la protéine M2 forment une hélice amphiphile hautement conservée[4].
Les résidus amphiphiles no 46 à 62 de l'hélice de la queue cytoplasmique jouent un rôle dans l'assemblage et le bourgeonnement du virus. Le virus de la grippe utilise les hélices amphiphiles de la protéine M2 pour modifier la courbure de la membrane à l'aide de molécules de cholestérol au niveau du col à la base du bourgeonnement du virion[5]. Les résidus no 70 à 77 de la queue cytoplasmique sont importants pour la liaison avec la protéine M1 et pour l'infectivité (en) des particules virales produites. Cette région contient également un domaine de liaison à cavéoline, noté CBD. L'extrémité C-terminale du canal se prolonge dans une boucle au niveau des résidus no 47 à 50 qui relie le domaine transmembranaire à l'hélice amphiphile C-terminale, laquelle comprend les résidus no 46 à 62. Deux structures à haute résolution différentes de formes tronquées de protéine M2 ont été publiées : la structure cristallisée d'une forme mutée de la région transmembranaire (résidus no 22 à 46)[6] ainsi qu'une version plus longue de la protéine (résidus no 18 à 60) contenant la région transmembranaire et un segment du domaine C-terminal analysée par RMN[7].
Ces deux structures suggèrent également des sites de liaison différents pour les antiviraux de la classe des adamantanes. Selon la structure cristallisé à pH faible, une molécule d'amantadine unique se lie au milieu du pore, entourée par les résidus Val27, Ala30, Ser30 et Gly34. La structure étudiée par RMN, quant à elle, montre quatre molécules de rimantadine liées à l'extérieur du pore sur le bord au contact avec la bicouche lipidique et interagissant avec les résidus Asp44 et Arg45. Une étude par spectroscopie RMN montre que le canal M2 présente deux sites de liaison pour l'amantadine, un site d'affinité élevée du côté du lumen C-terminal et un autre site, d'affinité plus faible, du côté C-terminal sur la surface de la protéine[8].
