BMP4
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BMP4（bone morphogenetic protein 4）は、ヒトではBMP4遺伝子によってコードされているタンパク質である[4][5]。BMP4遺伝子は、14番染色体の14q22-q23領域に位置している。
BMP4は、TGF-βスーパーファミリーの中のBMPファミリーの一員である。このスーパーファミリーには、成長や分化に関わる多数のファミリーが含まれている。BMP4は進化的に高度に保存されており、初期胚発生時の腹側帯域（ventral marginal zone、VMZ）や、その後の段階では眼、耳胞、心臓に発現している[6]。
機能
BMP4はTGF-βスーパーファミリーに属するタンパク質であり、他のBMPと同様、歯や四肢の形成、骨折の修復など、骨や軟骨の発生に重要である。BMP4は、ヒトでは特に軟骨内骨化の開始に重要であり、また筋発生、骨石灰化、尿管芽の形成にも関与している[9]。BMP4は外胚葉組織の分化を刺激する[10]。
胚発生
軸形成と中胚葉のパターン形成
胚発生時には、BMP4は背腹軸の決定や中胚葉のパターン形成に必要不可欠である。ツメガエルでは、BMP4は腹側中胚葉を誘導し、また表皮分化を促進することで神経への運命決定を抑制する[11]。マウスでは、BMP4の喪失によって中胚葉形成が損なわれる[12]。
神経発生
BMP4は神経管のパターン形成において背側化の役割を果たし、蓋板由来のBMP7と共に作用して背側介在ニューロンを決定するとともに、底板からのShhシグナルに対抗する[13]。また、菱脳領域における神経堤細胞のアポトーシスにも寄与する[14]。
体節と軟骨
BMP4は体節パターン形成に関与しており、壁側中胚葉においてMSX1、MSX2遺伝子の発現を誘導することで軟骨発生を促進する[15][16]。
器官発生
BMP4は複数の器官の発生に重要な役割を果たしている。肢芽においては、BMP4はinterdigital mesenchymeと呼ばれる指間の水かき領域のアポトーシスを誘導し、指の分離に寄与する[17]。腎臓においては、BMP4は尿管芽の分岐と尿管分化を促進する[18]。
幹細胞の分化
BMP4はFGF2と相乗的に作用して多能性幹細胞の中胚葉系統への分化を促進し、骨形成や軟骨形成を高める[19]。また、BMP4とFGF2は甲状腺前駆細胞への分化も指揮する[20]。
成体
神経系
成体の脳では、BMP4は歯状回や脳室下帯において進行中の神経新生を調節している。歯状回においてBMP4は、BMPR-IAを介したシグナル伝達によって神経幹細胞を静止状態に維持している[21]。脳室下帯においては、BMP4はSMAD4シグナルを介してオリゴデンドログリア系統よりも神経系統への運命決定を促進し[22]、またTis21/BTG2と協働して神経への終末分化を促進する[23]。
代謝と脂肪組織
BMP4はアディポジェネシスを調節することで、代謝に関与している。BMP4は白色脂肪細胞の分化を促進する。また褐色脂肪組織においてはUCP1の発現を誘導し、非ふるえ熱産生を補助する[24]。
生殖器系
卵巣では、BMP4はBMP7とともに卵胞形成の初期段階を補助し、原始卵胞の生存を促進する[25]。
鳥類
ダーウィンフィンチにおいては、嘴の発生時のBMP4発現の多様性が嘴のサイズや形状の差異に寄与しており、形態学的多様性をもたらすことで進化と関係していることが示されている[26]。
シグナル伝達
BMP4はTGF-βファミリーのメンバーであり、BMPR1（BMPR1AまたはBMPR1B）とBMPR2の2種類の異なる受容体型セリン/スレオニンキナーゼに結合する[27]。これらの受容体を介したシグナルはさらにSmadやMAPK経路を介して伝達され、標的遺伝子の転写に影響を及ぼす。シグナル伝達が行われるためには、2種類の受容体の双方が機能的である必要がある。BMPはBMPR1が存在しない場合でもBMPR2に結合することができるが、その親和性は双方の受容体が存在する場合と比較して大きく低下する。BMPR1はBMPR2によってトランスリン酸化され、細胞内の下流のシグナル伝達を誘導して転写に影響を及ぼす[27]。
Smadシグナル伝達経路
TGF-βファミリーの受容体の大部分に共通することとして、Smad経路を介してシグナルが伝達される[27]。II型受容体はI型受容体の活性化を担い、I型受容体はR-SMAD（SMAD1、SMAD5、SMAD9）のリン酸化を行う。リン酸化に伴って、R-SMADはco-SMAD（SMAD4）とともに複合体を形成して核へ移行する。このシグナル伝達経路はドルソモルフィン（dorsomorphin）と呼ばれる低分子によって阻害され、R-SMADの下流の影響が阻害される[27]。
MAPKシグナル伝達経路
MAPKを介したシグナル伝達カスケードは、MAPKKKがMAPKKをリン酸化して活性化し、MAPKKがMAPKをリン酸化して活性化し、MAPKが細胞内応答を誘導する、という形で行われる[28]。MAPKKKの活性化は、主にGTPアーゼや他のグループのプロテインキナーゼとの相互作用を介して行われる。TGF-βは、ERK、JNK、p38の各MAPKシグナル伝達経路を誘導する[28]。BMP4もERK、JNK、p38を活性化することが知られており、この作用はSmadシグナル伝達経路とは独立したものであるが、大部分のケースではBMP4によって両者は共に活性化される[29]。ERK経路やJNK経路の活性化はSmadのリン酸化をもたらし、Smadの活性化を調節している。さらに、Smadと相互作用する転写因子はJNKやp38の基質を介して直接的影響を受けており、この2つのシグナル伝達経路が同じ標的に対して収束している可能性がある。この収束は主に両経路の協働的挙動によるものであるが、両者が互いに拮抗する作用を示す可能性を示唆する証拠も得られている。両シグナル伝達経路の直接的な活性化のバランスは、TGF-βの場合には誘導される細胞応答に大きな影響を及ぼすことが知られている[29]。
阻害
BMP4シグナルの阻害（コーディン、ノギン、フォリスタチンによる）は、外胚葉の神経板への分化を引き起こす。これらの細胞がFGFからのシグナルも共に受けた場合には脊髄へ分化し、受けなかった場合には脳組織となる。
BMP4の過剰発現は腹側化をもたらすのに対し、ドミナントネガティブ変異体による阻害は胚の完全な背側化をもたらすか、もしくは2つの背腹軸が形成される可能性がある[31]。
マウスでBMP4が完全に不活化された場合には、通常は原腸形成時に致死となる。ヒトのBMP4の不活化の場合にも、同様の影響が生じると考えられている。完全な不活化をもたらすわけではないBMP4変異でも表現的影響が生じる場合があり、無歯症や骨粗鬆症への関与が示唆されている[32]。