グリピカン
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| Glypican | |||||||||
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 C末端が切り詰められたヒトのグリピカン1 PDB 4acr | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| 略号 | Glypican | ||||||||
| Pfam | PF01153 | ||||||||
| InterPro | IPR001863 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00927 | ||||||||
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グリピカン（英: glypican）は、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの主要な2つのファミリーのうちの1つを構成する。もう1つのファミリーはシンデカンである。哺乳類では6種類のグリピカンが同定されており、グリピカン1（GPC1）からグリピカン6（GPC6）と呼ばれている[1][2]。ショウジョウバエDrosophilaでは2種類（Dally、Dally-like）、Caenorhabditis elegansでは1種類のグリピカンが同定されている[3]。グリピカンは発生時の形態形成に重要な役割を果たしているようであり、Wnt[4][5][6]やHedgehogシグナル伝達経路の調節因子であることが示唆されている。また、FGFやBMPシグナル伝達の調節因子としても示唆されている[2]。
哺乳類では6種類のグリピカンが同定されているが、これらのタンパク質には共通したいくつかの特徴が存在する。まず、全てのグリピカンのコアタンパク質部分のサイズはほぼ同じで、60–70 kDaである[7]。さらに、アミノ酸配列の面では14個のシステイン残基の位置が保存されている。一方で、全体的なアミノ酸配列の保存性は中程度であることが記載されている[3]。保存された14個のシステイン残基は三次元構造の決定に重要な役割を果たしていると考えられており、グリピカンの三次元構造は高度に類似していることが示唆されている[7]。全体的には、GPC3とGPC5が一次構造がきわめて類似しており、配列の類似性は43%である。一方、GPC1、GPC2、GPC4、GPC6の間の配列類似性は35%から63%である。そのため、GPC3、5とGPC1、2、4、6をそれぞれ異なるサブファミリーに分類することも多い[3]。サブファミリー間の配列類似性は約25%である[2]。各グリピカンのアミノ酸配列と構造は種間でも良く保存されており、脊椎動物の各グリピカンは種によらず90%以上の配列類似性を示す[3]。
グリピカンファミリーの全てのメンバーは、タンパク質のC末端がGPIアンカーを介して細胞膜に共有結合的に固定されている。GPIアンカーの付加を可能にするために、グリピカンのC末端には疎水的ドメインが存在している。このGPIアンカーから50アミノ酸以内の位置で、ヘパラン硫酸鎖がコアタンパク質に付加されている。そのため、シンデカンとは異なり、グリピカンに付加されたヘパラン硫酸グリコサミノグリカンは細胞膜に近接して位置している[7]。脊椎動物、ショウジョウバエ、C. elegansのグリピカンは全てN末端にシグナル配列が存在する[3]。
機能
グリピカンは発生時の形態形成に大きく関与しており、いくつかのシグナル伝達経路の調節因子であることが示唆されている[3]。こうした経路には、Wnt経路やHedgehog経路のほか、FGFやBMPシグナルも含まれている。グリピカンによって行われる調節は、特定の細胞過程を刺激したり阻害したりするものである[2]。グリピカンが細胞経路を調節する機構は完全には解明されていない。広く提唱されている機構の1つでは、グリピカンはリガンドと受容体の双方に結合する補助受容体のようにふるまうことが示唆されている。WntはGPC3のヘパラン硫酸構造を認識する。この構造にはIdoA2SやGlcNS6Sが含まれ、GlcNS6Sの3-O-硫酸化（GlcNS6S3S）によってWntのグリピカンへの結合は強化される[5]。GPC3のNローブのシステインリッチドメインはWntが結合する疎水的な溝を形成することが示されており、この溝構造にはWntと直接相互作用するPhe41が含まれる[6]。グリピカンの発現量は組織によってさまざまであり、また発生段階によっても異なる[8]。
ショウジョウバエのDallyの変異体は、翅、触角、生殖器、脳の発生に異常が生じる[2]。Dallyは発生中の翅において、BMPファミリーの成長促進モルフォゲンであるDecapentaplegicの拡散を補助する。一方、発生中の平均棍はDallyを欠くため、小さいままとなる[9]。ショウジョウバエのもう1つのグリピカンであるDally-likeは細胞外に局在し、発生中の翅で適切なレベルでのHedgehogシグナルの伝達に必要である[10]。