ファーマコフォア
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ファーマコフォア（英: pharmacophore）は、生体高分子によるリガンドの分子認識に必要な分子の特徴（官能基群とそれらの相対的な立体配置）の（抽象的な）概念である[2]。IUPACにおけるファーマコフォアの定義は「特定の生物学的標的との最適な超分子相互作用を確実にし、生物学的反応を引き起こす（もしくは遮断する）ために必要な、立体的、電子的特徴の集合体」とされている[3]。ファーマコフォアモデルは、構造的に多様なリガンドがどのようにして共通の受容体部位に結合するかを説明する。さらに、ファーマコフォアモデルを使用して、同じ受容体に結合する新規リガンドを、デ・ノボデザインやバーチャルスクリーニングで同定でき、創薬を支援する[4]。
モデル開発
ファーマコフォアモデルを開発するためのプロセスには、通常、次のステップが含まれる。
- リガンドのトレーニングセットを選択する - ファーマコフォアモデルの開発に使用される構造的に多様な分子の集合体を選択する。ファーマコフォアモデルは、生理活性を持つ分子と持たない分子を区別できるようにする必要があるため、分子セットには活性化合物と不活性化合物の両方を含める必要がある。
- コンホメーション解析 - 選択した各分子のそれぞれについて、生物活性配座を含む可能性の高い、低エネルギー配座の集合体を生成する。
- 分子の重ね合わせ - 分子の低エネルギー配座のすべての組み合わせを重ね合わせる (「適合」させる)。集合体内のすべての分子に共通の類似した (生物学的等価性の) 官能基が適合している可能性がある (例えば、フェニル環やカルボン酸基)。最適な適合となる配座の集合体 (各活性分子から1つの配座) は、活性配座であると推定される。
- 抽象化 - 重ね合わせた分子を抽象的な表現に変換する。たとえば、重畳されたフェニル環は、より概念的には「芳香環」ファーマコフォア要素と呼ばれる。同様にヒドロキシ基は「水素結合供与体/受容体」ファーマコフォア要素として指定することができる。
- 検証 - ファーマコフォアモデルは、共通の生物学的標的に結合する一連の分子の観察された生物学的活性を説明する「仮説」である。このモデルは、一連の分子の生物学的活性の違いを説明できる場合にのみ有効である。
新しい分子の生物学的活性が利用できるようになると、ファーマコフォアモデルを更新してさらに洗練させることができる。
