甲状腺ホルモン受容体

全ての種類のTHRには4つのドメインが存在する^[3]。これらのうち2つはDNA結合ドメインとヒンジドメインであり、ホルモン応答エレメント（hormone response element、HRE）への結合に関与している。リガンド結合ドメインは、甲状腺ホルモンへの高親和性結合を可能にしている。4番目のドメインであるトランス活性化ドメインは、他の転写因子への結合を可能にしている。

甲状腺ホルモン受容体は、代謝、心拍、個体発生の調節に重要な役割を果たしている^[4][5][6]。

これらの受容体は一般的にはレチノイドX受容体と結合し、ヘテロ二量体を形成する。不活性状態では、THRはコリプレッサーを結合することで遺伝子の転写を阻害している。活性化されると、これらの受容体は他のアクチベーター分子と結合するようになり、遺伝子の転写を開始する。THRは細胞の生存にも関与しており、遺伝子発現制御以外のnon-genomic effectも有すると考えられている^[7]。

甲状腺ホルモンはトランスポーターによって細胞内へ輸送される。ホルモンは細胞内では、genomic effectとnon-genomic effectの双方を有する^[7]。Genomic effectは遺伝子の転写や翻訳に直接影響を及ぼす作用であるのに対し、non-genomic effectはこれらの過程を介さずにより迅速に細胞の変化を引き起こす。Non-genomic effectの一部はシグナル伝達を介して間接的に遺伝子発現を調節している場合もある^[8]。

THRは、単量体、他の核内受容体とのヘテロ二量体、またはホモ二量体としてHREに結合することで遺伝子発現を調節する^[3]。異なる核内受容体と二量体を形成することで、異なる遺伝子の調節が行われる。THRは核内においてレチノイン酸に応答する受容体の1つであるレチノイドX受容体（RXR）と相互作用することが一般的である^[9]。THR/RXRヘテロ二量体は、THRの最も転写活性の高い形態である^[10]。

甲状腺ホルモンが存在しない場合、THRはNCOR1（英語版）、NCOR2（英語版）などのコリプレッサーと複合体を形成している^[3]。こうしたコファクターが存在している場合、THRは転写不活性な状態でHREに結合する^[7]。この遺伝子転写阻害によって、遺伝子産物の緊密な調節が可能となっている。甲状腺ホルモンが結合するとトランス活性化ドメインのヘリックス12にコンフォメーション変化が引き起こされ、受容体/DNA複合体からコリプレッサーが除去される^[3]。そしてコアクチベーターがリクルートされ、DNA/THR/コアクチベーター複合体が形成される。この部位にリクルートされるコアクチベーターの1つがNCOA1である。RNAポリメラーゼがリクルートされると下流のDNAがmRNAへと転写される。こうして産生されたmRNAはその後、対応するタンパク質へと翻訳される。タンパク質産物は、甲状腺ホルモン存在下で観察される細胞機能の変化を駆動する。

Non-genomic effectは、非常に正確であるものの時間のかかる過程である転写や翻訳を必要としないため、genomic effectよりも速く生じる^[11]。当初、大部分の科学者はnon-genomic effectは核内受容体以外のタンパク質によって媒介されていると予測していたが、現在では細胞質におけるnon-genomic effectが典型的な核内受容体によって媒介されていることを示すエビデンスが蓄積している^[12]。

Non-genomic effectの例としては、細胞生存、ミトコンドリア代謝の調節、グルコース取り込みの刺激、細胞骨格構成の変化、膜上のイオンポンプ濃度の調節、骨形成の調節などが観察されている^[7][11]。こうしたnon-genomicシグナルの伝達を担う特異的分子機構は明らかにはされておらず、核内受容体によるgenomic effectとnon-genomic effectのどちらか一方の作用が選択的に損なわれる変異体を用いて両者の相対的重要性を明らかにするような実験は行われていない。近年、甲状腺ホルモンが主要な生理学的影響を及ぼしている脳の発生^[13]と代謝^[14]に関して、PI3キナーゼを介したTR-β（英語版）シグナル伝達の特異的分子機構が同定された。

甲状腺ホルモン受容体には、α（英語版）とβ（英語版）という大きく2つの種類が存在する^[7]。THRA遺伝子にコードされているTR-α受容体には3種類のスプライスバリアントが、そしてTHRB遺伝子にコードされているTR-β受容体にも3種類のスプライスバリアントが存在する^[3]。下の表ではこれらのサブタイプの局在をまとめている。これらの中で、サイロキシンが結合することができるのはTR-α1、TR-β1、TR-β2、TR-β3のみである^[3]。