Adagrasib
chemische Verbindung
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Adagrasib (Handelsname: Krazati, Hersteller: Mirati Therapeutics) ist ein Arzneistoff der KRAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen eingesetzt wird. In den USA ist er seit Dezember 2022, in der EU seit Januar 2024 zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) als Krazati zugelassen.[5][6]
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Adagrasib[1] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C32H35ClFN7O2 | |||||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißer Feststoff[2] | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 604,12 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
91,0–117,5 °C[3] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete
Adagrasib kann bei Patienten, bei denen ein fortgeschrittenes oder metastasierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom vorliegt und die mindestens eine vorherige systemische Behandlung dagegen erfahren haben, eingesetzt werden.[7]
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Die Gabe von starken CYP3A4-Induktoren kann zu einer verringerten Effektivität von Adagrasib führen.[7]
Die Gabe von starken CYP3A4-Hemmern kann zu ungewünscht hohen Konzentrationen von Adagrasib führen, weshalb auf eine Gabe der Hemmer verzichtet werden sollte, bis eine stabile Konzentration von Adagrasib erreicht ist.[7]
Unerwünschte Wirkungen
Zu den Nebenwirkungen gehören gastrointestinale Symptome wie gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Obstruktionen, Darmverschluss oder Stenose. Es kann außerdem zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommen. Außerdem besitzt Adagrasib eine Hepatotoxizität und kann Interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitis auslösen.[7]
Wirkungsmechanismus
Chemie
Strukturell besteht Adagrasib aus einem Tetrahydropyridinopyrimidin, das mit einem N-Methylprolinol, einem Chlornaphthalin und einem substituieren Piperazin substituiert ist. Das Piperazin trägt mit der 2-Fluoracrylamidgruppe den sogenannten warhead, also die Atomgruppe, die mit dem Cystein in KRASG12C eine kovalente Bindung eingehen kann.[2] Verschiedene Substituenten am Naphthalin, sowie am Piperazin wurden hinsichtlich ihrer Aktivität und Bioverfügbarkeit optimiert. Die 2-Fluoracrylamidgruppe ist ebenfalls Resultat eines Optimierungsprozesses. Sie besitzt eine höhere Stabilität gegenüber Glutathion.[3]