Intéressé de près par la Caroline, Middleton se révèle un penseur plus radical que son père. Il devient un chef de file des patriots en Caroline et l’un des membres les plus audacieux du Comité de sécurité et de son Comité secret. En 1776, Middleton est élu pour succéder à son père au Congrès continental, et signe par la suite la Déclaration d'indépendance des États-Unis. Toujours en 1776, avec William Henry Drayton, il conçoit le Grand Sceau de la Caroline du Sud. Son attitude envers les Loyalistes était réputée impitoyable, en contraste avec d'autres patriots de Caroline du Sud comme Francis Marion, qui chercha à réconcilier les Loyalistes après la fin de la guerre[2].
Arthur Middleton meurt le , à l’âge de 44 ans. Il est enterré dans le tombeau familial dans les jardins de Middleton Place[3]. La plantation passe à son fils aîné, Henry, qui devint plus tard gouverneur de Caroline du Sud, représentant au Congrès et ministre en Russie.
