Opérationnel le jour marquant la fin de la Première Guerre mondiale, le Carlisle disposait d'un hangar placé sous le pont afin de transporter des avions, mais cette option sera cependant abandonnée et il sera modifié ultérieurement. En 1919, le Carlisle rejoint la 5e escadre de croiseurs légers (5th Light Cruiser Squadron) à Harwich. En mars, il appareille d'Harwich en compagnie de l'escadre pour rejoindre la Chine. Entre 1921 et 1929, le croiseur fait l'objet d'un radoub, servant ensuite dans l'Africa Station avec le 6e escadre de croiseurs. En , le Carlisle est mis en cale sèche à Simon's Town, en Afrique du Sud, avant rejoindre une unité de la 2e escadre de croiseurs (2nd Cruiser Squadron) de l'Atlantique (Home Fleet). Le , après avoir été relevé par le croiseur Neptune, le Carlisle retourne au Royaume-Uni où il est placé en réserve. À partir de , il est modifié en croiseur antiaérien, avec notamment l'ajout de huit canons de 102 mm (4 pouces) QF Mk XVI et un canon "pom-pom" de 2 livres QF. Les travaux sont achevés en .
En , pendant la campagne norvégienne, le Carlisle est affecté à l'escorte d'un convoi de troupes composé de la 148e brigade d'infanterie débarquant à Åndalsnes. La position allemande à Trondheim était menacée du nord et du sud (opération Sickle). En août, le Carlisle rejoint l'Eastern Fleet après la fin de ses essais en croiseur antiaérien. Il sert dans la région de la mer Rouge et du golfe d'Aden, prenant part à l'évacuation des troupes britanniques, des civils et des malades Berbères, en Somalie britannique, vers Aden avant qu'elle soit occupée par les troupes italiennes.
Le , le Carlisle escorte donc le navire ravitailleur qui transporte près de 5 000 tonnes de carburant. Dans les jours suivants, l'escorte - commandé par l'amiral Vian - et le convoi sont attaqués par les navires de la Regia Marina et l'aviation de l'Axe, subissant de lourdes pertes. Le , le convoi britannique arrive enfin dans le port de La Valette, mais seuls les cargos Talabot et Pampas arrivent sain et sauf car, malgré la victoire navale de la veille, le cargo SS Clan Campbell est coulé par l'aviation de l'Axe à 20 miles du port; le pétrolier Breconshire est lui aussi endommagé dans l'attaque, l'empêchant d'atteindre le port. Il sera néanmoins remorqué jusqu'à l'île quelques jours plus tard.
En , le Carlisle sert d'escorte à la force de soutien pour les débarquements alliés en Sicile. En septembre-octobre, pendant la contre-attaque allemande en mer Égée, le Carlisle rejoint la zone sud du Pirée avec les destroyers Panther et Rockwood afin d'intercepter les convois allemands dans le détroit de Kárpathos. Le dans la zone, les trois navires sont repérés et attaqués par les bombardiers en piquésJu 87 de la Luftwaffe qui coulent le Panther et endommagent sérieusement le Carlisle à la position 35° 48′ N, 27° 36′ E. Le croiseur est remorqué jusqu'à Alexandrie par le Rockwood, où il est déclaré irréparable. Le croiseur reste amarré au port jusqu'à la fin de la guerre, étant rayé des listes de la marine en . Il est démoli à Alexandrie entre 1948 et 1949.
L'insigne du Carlisle peint sur le côté du mur de la cale sèche de Selborne à Simon's Town est encore visible aujourd'hui.
↑Dans la marine des forces britanniques, HMS signifie Her Majesty's Ship ou His Majesty's Ship, selon que le monarque anglais est de sexe féminin ou masculin
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