Lymphome anaplasique à grandes cellules
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Le lymphome anaplasique à grandes cellules est un lymphome à cellules T matures caractérisé par des nappes de grandes cellules ayant des formes inhabituelles , souvent en forme de fer à cheval, exprimant uniformément et fortement le CD30, et présentant fréquemment une perte d’expression des marqueurs de lignée T mais affichant une hétérogénéité sur le plan clinique et génétique. La cinquième édition de la classification de l’OMS définit trois sous-types distincts. Le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif, le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-négatif et le lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires [1],[2]. Il existe un quatrième sous type le lymphome primitif cutané anaplasique à grandes cellules primitif mais classé dans la cinquième édition de la classification de l’OMS dans les lymphomes cutanés à cellule T .
| Médicament | Brentuximab vedotin |
|---|---|
| Spécialité | Oncologie, immunologie et angiologie |
| CIM-9 | 200.6 |
|---|---|
| ICD-O | 9714/3 |
| OMIM | 105590 |
| eMedicine | 208050 |
| MeSH | D017728 |
L’incidence de des lymphomes anaplasiques à grandes cellules est estimée à 0,25 cas pour 100 000 habitants aux États-Unis, représentant entre 3 et 5 % de l’ensemble des lymphomes non hodgkiniens [3],[4].
Considérés comme des lymphomes systémiques agressifs, les lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif et lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-négatif se distinguent par les altérations génétiques du gène ALK, situé sur le chromosome 2, entraînant une expression anormale de la protéine ALK . L’ALK, ou anaplastic lymphoma kinase, est le produit protéique du gène ALK localisé sur le chromosome 2. Les voies de signalisation cellulaire et l’expression de divers gènes peuvent être activées par l’ALK via des mécanismes épigénétiques, ce qui peut stimuler une prolifération et une croissance cellulaires aberrantes, conduisant à la malignité [5],[6]. Bien que l’ALCL ALK-négatif (LAGC ALK- pour Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK) ne présente pas de translocations impliquant ALK, d’autres translocations, réarrangements ou mutations géniques peuvent contribuer à son développement [7].
Contrairement aux lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif et ALK-negatif, le lymphome anaplasique à grandes cellules cutané primitif et le lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires sont des formes beaucoup moins agressives, ne touchant qu’un seul site ou très peu de sites. Le pronostic de ces deux formes est excellent. En général, le lymphome anaplasique à grandes cellules cutané primitif se manifeste par des papules ou des tumeurs cutanées, généralement limitées au derme, sans envahissement de l’hypoderme ni métastases [8]. Le lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires , quant à lui, est une complication liée aux implants mammaires. Il se manifeste habituellement par une déformation et des douleurs autour des implants, survenant plusieurs années après la pose chirurgicale. Dans la plupart des cas, la complication reste localisée au sein porteur de l’implant concerné.
Historique
En 1985, la première description du lymphome anaplasique à grandes cellules est publiée le décrivant comme un « lymphome anaplasique à grandes cellules Ki-1 positif », un lymphome non hodgkinien agressif évoquant une « histiocytose maligne » sur le plan morphologique, mais présentant des similitudes immunohistochimiques avec le lymphome de Hodgkin classique. Cette entité a été définie comme une prolifération de grandes cellules lymphoïdes ayant tendance à envahir les sinus des ganglions lymphatiques et exprimant fortement l’antigène Ki-1 (plus tard nommé CD30) [9].
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
Ces lymphomes présentent une atteinte ganglionnaire et sont classés en ALK positif (ALK+) et ALK négatif (ALK−) selon la présence de la protéine ALK détectée par immunohistochimie (26). La forte expression du marqueur CD30 a conduit au développement de thérapies ciblées dirigées contre CD30, telles que le brentuximab vedotin, qui ont montré des taux de réponse élevés dans ce sous-type [10].
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif
Le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK positif est observé chez des patients plus jeunes et est associé à un bon pronostic lorsque l’indice pronostique international est faible au moment du diagnostic [11],[12]. La présence d’ALK détectée par immunohistochimie est corrélée à une survie globale à 5 ans de 79 %, comparée à 46 % chez les patients ALK négatifs [12],[13].
Le gène ALK possède plusieurs gènes de fusion dont le plus fréquent étant NPM1 situé sur le chromosome 5 [14]. Ces fusions du gène ALK entraînent l’activation de multiples voies de signalisation intracellulaires, notamment les voies JAK-STAT3, la voie de signalisation NOTCH et la voie de signalisation PI3K [15].Une mutation du gène TP53 est observée dans environ 11 % des cas ALK+, plus fréquemment chez les patients jeunes [16]. Enfin, une altération du gène NOTCH1 est retrouvée chez environ 20 % des patients et est associée à une prolifération cellulaire accrue [17].
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-négatif
Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK négatifs présentent toutes les autres caractéristiques morphologiques et phénotypiques d’un lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30 positif, à l’exception de l’expression d’ALK. Ils surviennent chez des patients plus âgés et ont, en général, un pronostic intermédiaire, situé entre celui des lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positifs et celui des autres lymphomes T périphériques.
Les données moléculaires récentes révèlent une grande hétérogénéité, avec l’émergence de plusieurs sous-groupes distincts [18]:
- Environ 70 % des ALK− ALCL expriment STAT3 activé, par une activité de tyrosine kinase médiée par TYK ou ROS1 (Reactive Oxygene Species 1), ou encore par des mutations des gènes JAK1 et STAT3 eux-mêmes.
- Deux réarrangements récurrents et mutuellement exclusifs — DUSP22 (Dual specificity protein phosphatase 22) et TP63 (Tumor Protein 63) — sont observés dans ce lymphome [19]. Le réarrangement DUSP22 est retrouvé dans environ 30 % des cas ; il est considéré comme ayant une fonction suppresseur de tumeur et présente plusieurs caractéristiques cliniques et moléculaires distinctes (36). Sur le plan morphologique, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK négatifs avec réarrangement DUSP22 se caractérisent par une population cellulaire monomorphe de taille moyenne, une augmentation du nombre de cellules en forme d’anneau (“doughnut-shaped cells”), une absence d’activation de la voie JAK-STAT3, une absence d’expression de PD-L1, et une signature génétique spécifique [20].
- Les mutations de TP63 sont associées à un mauvais pronostic, avec une survie à 5 ans d’environ 17 % [18].
Lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires
Le lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires est généralement une tumeur non invasive survenant en association avec des implants mammaires à surface texturée [21]. Il s’agit d’une entité distincte du lymphome anaplasique à grandes cellules ALK négatif et est associée à un excellent pronostic.
Les profils d’expression génique montrent une absence constante de réarrangements des gènes ALK, DUSP22 et TP63 [22]. L’invasion des structures adjacentes est rare, mais lorsqu’elle survient, elle est corrélée à un pronostic défavorable.
Des études ont montré que la pathogenèse de ce lymphome est médiée par des cellules inflammatoires de type Th2, entraînant une évasion du système immunitaire. De plus, certains agents bactériens, notamment Ralstonia, ont également été impliqués dans le développement de la maladie [23]. Une surexpression de PD-L1 est observée dans plus de 50 % des cas. Des mutations somatiques des gènes STAT3, STAT5B, JAK1 et JAK2, responsables d’une activation constitutive de la voie JAK-STAT, ainsi que des mutations de perte de fonction des gènes SOCS1 et SOCS, ont également été rapportées [24].
Le traitement repose principalement sur la retrait de l’implant mammaire. Une thérapie systémique n’est indiquée qu’en cas d’extension extracapsulaire [21].
Lymphome anaplasique à grandes cellules cutané primitif
Sources
- Zhang, X.-R.; Chien, P.-N.; Nam, S.-Y.; Heo, C.-Y. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Molecular Pathogenesis and Treatment. Cancers 2022, 14, 1650. https://doi.org/10.3390/cancers14071650
- Montes-Mojarro, I.A.; Steinhilber, J.; Bonzheim, I.; Quintanilla-Martinez, L.; Fend, F. The Pathological Spectrum of Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL). Cancers 2018, 10, 107. https://doi.org/10.3390/cancers10040107
- Zain J and Kallam A (2023) Challenges in nodal peripheral T-cell lymphomas: from biological advances to clinical applicability. Front. Oncol. 13:1150715. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1150715
