Vaccin antirabique
vaccin contre les infections au virus de la rage
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Le vaccin antirabique, ou contre la rage, est créé par Louis Pasteur en 1885 dans le but de traiter la maladie mortelle de la rage.
| Statut OMS | |
|---|---|
| Maladies à traiter | |
| Date de découverte |
1885 |
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Historique
Faute de données précises, l'épidémiologie de la rage humaine et animale est difficile à retracer avant le XXe siècle. Elle semble en extension en Europe occidentale à partir du XVIe siècle, probablement en raison d'une croissance démographique perturbant les habitats de la faune sauvage, avec multiplication des contacts entre animaux sauvages et domestiques, notamment lors du marronnage[1]. La rage des loups, renards et chiens est présente en Europe tout au long du siècle en causant plusieurs centaines de décès humains[1].
Travaux de Duboué et Galtier
En 1879, Pierre-Henri Duboué dégage de divers travaux de l'époque une « théorie nerveuse » de la rage : « Dans cette hypothèse, le virus rabique s'attache aux fibrilles nerveuses mises à nu par la morsure et se propage jusqu'au bulbe. »[2] Le rôle de la voie nerveuse dans la propagation du virus de la rage, conjecturé par Duboué presque uniquement à partir d'inductions, fut plus tard confirmé expérimentalement par Pasteur et ses assistants[3].
La même année 1879, Galtier montre qu'on peut utiliser le lapin, beaucoup moins dangereux que le chien, comme animal d'expérimentation. Il envisage aussi de mettre à profit la longue durée d'incubation (c'est-à-dire la longue durée que le virus met à atteindre les centres nerveux) pour faire jouer à un moyen préventif (qu'il en est encore à chercher ou à expérimenter) un rôle curatif : « J'ai entrepris des expériences en vue de rechercher un agent capable de neutraliser le virus rabique après qu'il a été absorbé et de prévenir ainsi l'apparition de la maladie, parce que, étant persuadé, d'après mes recherches nécroscopiques, que la rage une fois déclarée est et restera longtemps, sinon toujours incurable, à cause des lésions qu'elle détermine dans les centres nerveux, j'ai pensé que la découverte d'un moyen préventif efficace équivaudrait presque à la découverte d'un traitement curatif, surtout si son action était réellement efficace un jour ou deux après la morsure, après l'inoculation du virus »[4].
Dans une note de 1881, il signale notamment qu'il semble avoir conféré l'immunité à un mouton en lui injectant de la bave de chien enragé par voie sanguine[5]. L'efficacité de cette méthode d'immunisation des petits ruminants : chèvre et mouton, par injection intraveineuse sera confirmée en 1888 par deux pasteuriens, Nocard et Roux[6].
Dans cette même note, toutefois, Galtier répète une erreur qu'il avait déjà commise dans son Traité des maladies contagieuses de 1880 : parce qu'il n'a pas pu transmettre la maladie par inoculation de fragments de nerfs, de moelle ou de cerveau, il croit pouvoir conclure que, chez le chien, le virus n'a son siège que dans les glandes linguales et la muqueuse bucco-pharyngienne[7].
Travaux de Louis Pasteur
C'est en 1880 que Louis Pasteur commence à travailler sur le vaccin contre la rage. Celui-ci et ses collaborateurs ont découvert que le pathogène de la rage n'était pas seulement dans la salive, mais aussi dans le système nerveux central. Il émet une hypothèse, selon laquelle plusieurs injections, chacune de plus en plus forte, seraient nécessaires pour que la vaccination soit efficace. En 1885, il administre son vaccin à deux premiers patients atteints de la rage, qui meurent quelques jours plus tard[8].
Le 6 juillet 1885, le vaccin fait enfin ses preuves. Joseph Meister, un berger alsacien de neuf ans, a été mordu par un chien supposé enragé. Il reçoit 13 piqûres de vaccin et il ne contracte pas la maladie[8].
En septembre 1885, un autre berger du nom de Jean-Baptiste Jupille se présente devant Louis Pasteur, car il a été mordu par un chien enragé. Il devient le deuxième humain vacciné avec succès contre la rage.
Études sur les animaux
Dans une note du 1881[9], Pasteur rappelle la « théorie nerveuse » de Duboué et l'incapacité où Galtier a dit être de confirmer cette théorie en inoculant de la substance cérébrale ou de la moelle de chien enragé. « J'ai la satisfaction d'annoncer à cette Académie que nos expériences ont été plus heureuses », dit Pasteur, et dans cette note de deux pages, il établit deux faits importants :
- Le virus rabique ne siège pas uniquement dans la salive, mais aussi, et avec une virulence au moins égale, dans le cerveau ;
- L'inoculation directe de substance cérébrale rabique à la surface du cerveau du chien par trépanation communique la rage à coup sûr, avec une incubation nettement plus courte (mort en moins de trois semaines) que dans les circonstances ordinaires, ce qui fait gagner un temps précieux aux expérimentateurs.
Dans cette note de 1881, Galtier n'est nommé qu'une fois, et c'est pour être contredit.
En , nouvelle note de Pasteur et de ses collaborateurs, établissant que le système nerveux central est le siège principal du virus, où on le trouve à l'état plus pur que dans la salive, et signalant des cas d'immunisation d'animaux par inoculation du virus, autrement dit des cas de vaccination. Galtier est nommé deux fois en bas de page, tout d'abord à propos des difficultés insurmontables auxquelles se heurtait l'étude de la rage avant l'intervention de Pasteur, notamment parce que « la salive était la seule matière où l'on eût constaté la présence du virus rabique » (suit une référence à Galtier) et ensuite à propos de l'absence d'immunisation que les pasteuriens ont constatée chez le chien après injection intraveineuse : « Ces résultats contredisent ceux qui ont été annoncés par M. Galtier, à cette Académie, le 1er août 1881, par des expériences faites sur le mouton. »[10] Galtier, en 1891[11] puis en 1904[12], se montre ulcéré[13] de cette façon de traiter sa méthode d'immunisation des petits ruminants par injection intraveineuse, dont l'efficacité fut confirmée en 1888 par deux pasteuriens, Roux et Nocard[14].
Deux notes de février[15] et mai[16] 1884 sont consacrées à des méthodes de modification du degré de virulence par passages successifs à l'animal (exaltation par passages successifs aux lapins, atténuation par passages successifs aux singes). Les auteurs estiment qu'après un certain nombre de passages chez des animaux d'une même espèce, on obtient un virus fixe, c'est-à-dire un virus dont les propriétés resteront immuables lors de passages subséquents (en 1935, P. Lépine montra que cette fixité était moins absolue qu'on ne le croyait et qu'il était nécessaire de contrôler le degré de virulence et le pouvoir immunogène des souches « fixes »[17]).
En 1885, Pasteur se dit capable d'obtenir une forme du virus atténuée à volonté en exposant de la moelle épinière de lapin rabique desséchée au contact de l'air gardé sec[18],[19]. Cela permet de vacciner par une série d'inoculations de plus en plus virulentes.
Essais sur l'homme
Le vaccin a eu un long processus de création. Il est l'un des premiers vaccins, avec celui contre la variole, à être utilisé en médecine humaine, et il entrainera par la suite la création de nombreux vaccins. Du fait de la réticence de la population à se faire vacciner, les vaccins ont d'abord été testés sur des animaux de ferme comme la poule contre le choléra, la vache, en 1881, contre la maladie du charbon, ainsi que le cochon contre le rouget du porc[20].
Pour expérimenter ses recherches sur l'homme, Pasteur écrit, le 22 septembre 1884, à l'Empereur du Brésil pour lui proposer d'offrir aux condamnés à mort de son pays, la possibilité d'échapper à leur exécution en devenant cobayes[21].
Mais c'est en 1885, en France, qu'il fait ses premiers essais sur l'homme.
Il ne publia rien sur les deux premiers cas : Girard, sexagénaire de l'hôpital Necker, inoculé le , et la fillette de 11 ans Julie-Antoinette Poughon, inoculée après le , ce qui, selon Patrice Debré[22], alimente régulièrement une rumeur selon laquelle Pasteur aurait « étouffé » ses premiers échecs. En fait, dans le cas Girard, qui semble avoir évolué favorablement, le diagnostic de rage, malgré des symptômes qui avaient fait conclure à une rage déclarée, était douteux, et, dans le cas de la fillette Poughon (qui mourut le lendemain de la vaccination), il s'agissait très probablement d'une rage déclarée, ce qui était et est encore, avec une quasi-certitude[23], un arrêt de mort à brève échéance, avec ou sans vaccination[24].
G. Geison a noté qu'avant de soigner ces deux cas humains de rage déclarée, Pasteur n'avait fait aucune tentative de traitement de rage déclarée sur des animaux[25].
Le , on amène à Pasteur un petit Alsacien de Steige âgé de neuf ans, Joseph Meister, mordu l'avant-veille par un chien qui avait ensuite mordu son propriétaire. Meister avait reçu quatorze blessures et le chien, toujours agressif, avait été abattu par des gendarmes[26]. Les morsures étant récentes, il n'y a pas de rage déclarée. Cette incertitude du diagnostic rend le cas plus délicat que les précédents et Roux, l'assistant de Pasteur dans les recherches sur la rage, refuse formellement de participer à l'injection[27]. Pasteur hésite, mais deux éminents médecins, Alfred Vulpian et Jacques-Joseph Grancher, estiment que le cas est suffisamment sérieux pour justifier la vaccination et la font pratiquer sous leur responsabilité. Le fort écho médiatique accordé alors à la campagne de vaccination massive contre le choléra menée par Jaume Ferran en Espagne a pu également infléchir la décision de Pasteur[28]. Joseph Meister reçoit sous un pli fait à la peau de l’hypocondre droit treize inoculations réparties sur dix jours, et ce par une demi-seringue de Pravaz d'une suspension d'un broyat de moelle de lapin mort de rage le et conservée depuis 15 jours[29]. Il ne développera jamais la rage.
En fait, la valeur de preuve du cas Meister laisse sceptiques certains spécialistes. Ce qui fit considérer que le chien qui l'avait mordu était enragé est le fait que « celui-ci, à l'autopsie, avait foin, paille et fragments de bois dans l'estomac »[30]. Aucune inoculation de substance prélevée sur le chien ne fut faite. Dans une communication à l'Académie de médecine (), Peter, principal adversaire de Pasteur et grand clinicien, déclara que le diagnostic de rage par la présence de corps étrangers dans l'estomac était caduc[31]. Victor Babès, disciple de Pasteur, confirmera dans son Traité de la rage[32] que « l'autopsie est, en effet, insuffisante à établir le diagnostic de rage. En particulier, la présence de corps étrangers dans l'estomac est à peu près sans valeur[33]. »
Un détail du traitement de Meister illustre ces mots écrits en 1996 par Maxime Schwartz, alors directeur général de l'Institut Pasteur (Paris) :
- « Pasteur n'est pas perçu aujourd'hui comme il y a un siècle ou même il y a vingt ans. Le temps des hagiographies est révolu, les images d'Épinal font sourire, et les conditions dans lesquelles ont été expérimentés le vaccin contre la rage ou la sérothérapie antidiphtérique feraient frémir rétrospectivement nos modernes comités d'éthique[34]. »
Pasteur, en effet, fit faire à Meister, après la série des inoculations vaccinales, une injection de contrôle, consistant à lui inoculer une souche d'une virulence qui lui serait fatale dans le cas où il ne serait pas vacciné ou le serait mal ; afin de conclure avec certitude sur l'efficacité du vaccin si l'enfant en réchappe[35].
Pasteur a lui-même dit les choses clairement : « Joseph Meister a donc échappé, non seulement à la rage que ses morsures auraient pu développer, mais à celle que je lui ai inoculée pour contrôle de l'immunité due au traitement, rage plus virulente que celle des rues. L'inoculation finale très virulente a encore l'avantage de limiter la durée des appréhensions qu'on peut avoir sur les suites des morsures. Si la rage pouvait éclater, elle se déclarerait plus vite par un virus plus virulent que par celui des morsures ».
À propos de la seconde de ces trois phrases, André Pichot, dans son anthologie d'écrits de Pasteur, met une note : « Cette phrase est un peu déplacée, dans la mesure où il s'agissait ici de soigner un être humain (et non de faire une expérience sur un animal) »[36].
L'efficacité du vaccin de Pasteur remise en cause
Pasteur ayant publié ses premiers succès, son vaccin antirabique devient vite notoire et les candidats affluent (parmi les premiers vaccinés, Jean-Baptiste Jupille est resté célèbre). Déçu par quelques cas où le vaccin a été inefficace, Pasteur croit pouvoir passer à un « traitement intensif », qu'il présente à l'Académie des Sciences le [37]. L'enfant Jules Rouyer, vacciné dans le mois d'octobre précédant cette communication, meurt vingt-quatre jours après la communication et son père porte plainte contre les responsables de la vaccination[38].
D'après un récit fait une cinquantaine d'années après les évènements par le bactériologiste Adrien Loir, neveu et ancien assistant-préparateur de Pasteur, le bulbe rachidien de l'enfant, inoculé à des lapins, leur communique la rage, mais Roux (en l'absence de Pasteur, qui villégiature à la Riviera) fait un rapport en sens contraire ; le médecin légiste, Brouardel, après avoir dit à Roux « Si je ne prends pas position en votre faveur, c'est un recul immédiat de cinquante ans dans l'évolution de la science, il faut éviter cela ! », conclut dans son expertise que l'enfant Rouyer n'est pas mort de la rage. Patrice Debré accepte ce récit, tout en notant qu'il repose uniquement sur Adrien Loir[39].
À la même époque, le jeune Réveillac, qui a subi le traitement intensif, meurt en présentant des symptômes atypiques où Peter, le grand adversaire de Pasteur, voit une rage humaine à symptômes de rage de lapin, autrement dit la rage de laboratoire, la rage Pasteur, dont on commence à beaucoup parler[40].
Selon P. Lépine et L. Cruveilhier, « on renonça plus tard à une méthode de traitement aussi énergique, et qui pouvait présenter quelques dangers »[41].
En fait, on finit même par renoncer au traitement ordinaire de Pasteur-Roux. En 1908, le médecin italien Claudio Fermi (it) proposa un vaccin contre la rage avec virus traité au phénol. Progressivement, dans le monde entier, le vaccin phéniqué de Fermi supplanta les moelles de lapin de Pasteur et Roux. En France, où on en était resté aux moelles de lapin, P. Lépine et V. Sautter firent en 1937 des comparaisons rigoureuses : une version du vaccin phéniqué protégeait les lapins dans la proportion de 77,7 %, alors que les lapins vaccinés par la méthode des moelles desséchées n'étaient protégés que dans la proportion de 35 %[42]. Dans un ouvrage de 1973, André Gamet signale que la préparation de vaccin contre la rage par la méthode des moelles desséchées n'est plus utilisée. Parmi les méthodes qui le sont encore, il cite le traitement du virus par le phénol[43].
En 1888, grâce à la vaccination, l’institut Pasteur est créé[44].
Composants
Il existe plusieurs vaccins lyophilisés contre la rage, citons par exemple Imovax Rage et VACCIN RABIQUE PASTEUR/Verorab (Sanofi Pasteur), ainsi que RabAvert (GSK). Le premier est cultivé sur des cellules diploïdes humaines. Il est composé de 2,5 UI d’antigène du virus de la rage, 100 mg d’albumine humaine, 150 µg de néomycine et de 20 µg de rouge de phénol et dilué avec de l'eau stérile. Le second est cultivé sur des cellules Véro et contient 3,25 UI du virus de la rage, souche WISTAR Rabies PM/WI38 1503-3M, ainsi que de l'albumine humaine[45]. Après reconstitution avec 0,5 mL de solvant, le vaccin est prêt à l'emploi. Le troisième, RabAvert, est lui cultivé sur des cellules d’embryon de poulet purifiées. Il est composé de 2,5 UI d’antigène du virus de la rage, de 12 mg de polygéline, de 0,3 mg d’albumine sérique humaine, de moins d'1 µg de néomycine, de 0,02 µg de chlortétracycline, de 0,002 µg d’amphotéricine B, de 0,003 µg d’ovalbumine ainsi que d'eau stérile[46].
Transmission de la rage
De nos jours, la rage reste une maladie mortelle présente dans certaines régions du monde, provoquant tous les ans le décès de dizaines de milliers de personnes. Elle se transmet principalement par les mammifères, le plus souvent le chien ou la chauve-souris, par une morsure, une griffure ou par le contact de la salive.
La rage a presque entièrement disparu de nombreux pays développés[a], mais il est conseillé aux voyageurs[b] de se faire vacciner pour se protéger des animaux sauvages, s'ils vont dans certaines régions du monde comme l'Asie, l'Europe centrale, l'Afrique, le Moyen-Orient et l'Amérique du Sud.
