Éphrine
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Les éphrines, également connues sous les termes de ligands d'éphrine ou de protéines interagissant avec le récepteur de la famille Eph, sont une famille de protéines qui servent de ligands au récepteur Eph. Les récepteurs Eph, à leur tour, composent la plus grande sous-famille connue des protéines de type récepteur à activité tyrosine kinase (RTK). Le couplage éphrine/Eph, est uniquement actif sur les interactions de cellule à cellule de type directe.
La signalisation Eph/éphrine régule une variété de processus biologiques pendant le développement embryonnaire, dont notamment le guidage des cônes de croissance de l'axone, la formation des limites des tissus, la migration cellulaire, ou encore la segmentation.
Par ailleurs, d'autre fonctions spécifiques à la signalisation éphrine/Eph, et se développant au cours de l'âge adulte, ont été récemment observées et caractérisées. Il s'agit essentiellement de la potentialisation à long terme, de l'angiogenèse et de la différenciation des cellules souches.
Les éphrines, également dénommées « ligands d'éphrine » ou encore « protéines interagissant avec le récepteur de la famille Eph », sont une famille de protéines destinées à servir de ligands au récepteur Eph[1]. Les récepteurs Eph, à leur tour, composent la plus grande sous-famille connue des protéines de type récepteur à activité tyrosine kinase (RTK)[1],[2].
Les ligands d'éphrine et les récepteurs Eph (Ephs) se présentant comme des protéines à la fois associées à la membrane, à la liaison et à l'activation des voies de signalisation intracellulaire, les formations du couple Eph/éphrine ne peuvent uniquement se produire que par le biais d'une interaction directe de cellule à cellule[1].
Ces protéines transmembranaires sont constituées d'un nombre d'acides aminés variant entre 205 et 340, selon leurs classes ou leurs structures[3]. Par ailleurs, en raison de leur nature transmembranaire, ces molécules protéiques, à contrario de nombreuses autres protéines ou familles de protéines, ne sont pas soumises à sécrétion cellulaire[4].
La signalisation Eph/éphrine régule une variété de processus biologiques pendant le développement embryonnaire, y compris le guidage des cônes de croissance de l'axone[5], la formation des limites des tissus[6], la migration cellulaire et la segmentation[7],[2],[4].
En outre, la signalisation d'Eph/éphrine a récemment été identifiée comme jouant un rôle essentiel dans la maintenance de plusieurs processus survenant l'âge adulte, y compris celui de la potentialisation à long terme[8] l'angiogenèse et la différenciation des cellules souches[9], mais également celles des cellules indifférenciées[10].
Classification
Les ligands d'éphrine sont divisés en deux sous-classes : les éphrine A et les éphrine B[11],[12]. Ces deux sous-classes ont été déterminées en fonction de leur structure et de leur liaison avec la membrane cellulaire[11],[12]. Les éphrines A sont ancrées à la membrane par une liaison glycosylphosphatidylinositol (GPI) et ne possèdent pas de domaine cytoplasmique tandis que les éphrines B sont attachées à la membrane par un seul domaine transmembranaire qui contient un court motif cytoplasmique de liaison au PDZ (en)[11],[13]. Les gènes qui codent les protéines éphrines A et éphrine B sont désignés respectivement sous les termes de « EFNA » et « EFNB ». En parallèle, les récepteurs Eph sont à leur tour classés EphA ou EphB en fonction de leur affinité de liaison pour les ligands éphrine A ou éphrine B[14],[12].
Parmi les huit types d'éphrines ayant été identifiés chez l'homme, il existe cinq ligands éphrine A connus (dénommés « éphrine A 1 à 5 ») et qui interagissent avec neuf EphAs (« EphA 1 à 8 et EphA10 »)[8],[15],[12]. La seconde sous-classe est constituée de trois ligands de type éphrine B (« éphrine B 1 à 3 »), lesquels interagissent avec cinq EphB (« EphB1-4 et EphB6 »)[8],[15],[12]. Les Ephs d'une sous-classe particulière démontrent une capacité à se lier avec une affinité élevée à toutes les éphrines de la sous-classe correspondante, mais en général ont peu ou pas de liaison croisée aux éphrines de la sous-classe opposée[16]. Cependant, il existe quelques exceptions à cette spécificité de liaison intra-classe, car il a récemment été démontré que l'éphrine B3 est capable de se lier et d'activer le récepteur EPH A4 et l'éphrine A5 peut se lier et activer le récepteur Eph B2[17]. Le couple EphA/éphrine A se révélant comme étant généralement lié avec par une affinité élevée, ce qui peut être partiellement attribuable à une interaction entre les éphrines A et les EphAs par un mécanisme dit de « lock-and-key » ; ce processus nécessitant peu de changement conformationnel des EphA sur la liaison du ligand. En revanche, les EphB se lient généralement avec une affinité inférieure à celle d'EphA/éphrine A car ils utilisent un mécanisme « induit » qui requiert un changement conformationnel plus important d'EphB pour lier les éphrines B[18].
Les éphrines de conformation B1 et B2, se révèlent être de type pro-angiogénique et permettent la multiplication des cellules endothéliales[19]. Par ailleurs, bien que son récepteur EphB4 soit uniquement présent au niveau des réseaux veineux, l'intervention de l'éphrine B2 demeure restreinte aux seuls domaines artériels[19].
Fonctions liées à des cellules nerveuses
Guidage axonal
Au cours du développement du système nerveux central (ou neurodéveloppement), la signalisation d'Eph/éphrine joue un rôle essentiel dans la migration de cellule à cellule de plusieurs types d'axones neuronaux vers leurs organes cibles[20],[21]. La signalisation Eph/éphrine contrôle le guidage des axones neuronaux par leur capacité à inhiber la survie des cônes de croissance axonale, qui repousse l'axone migrant loin du site de l'activation Eph/éphrine[20]. Les cônes de croissance des axones migrateurs ne répondent pas simplement aux niveaux absolus d'Ephs ou d'éphrines dans les cellules qu'ils contactent, mais répondent aux niveaux relatifs de l'expression d'Eph et d'éphrine[22], ce qui permet aux axones migrateurs qui expriment les Ephs ou les éphrines d'être dirigés le long de gradients d'Eph ou d'éphrine exprimés par les cellules vers une destination où la survie axiale du cône de croissance n'est plus complètement inhibée[20].
Bien que l'activation de l'Eph/éphrine soit habituellement associée à la diminution de la survie du cône de croissance et à la répulsion des axones migrateurs, il a récemment été démontré que la survie du cône de croissance ne dépend pas uniquement de l'activation de l'Eph/éphrine, mais plutôt des effets différentiels de la signalisation « avant » par le récepteur Eph ou la signalisation synaptique « inverse » par le ligand de l'éphrine sur la survie du cône de croissance[20],[23].
D'autre part, des chercheurs ont récemment pu déterminer que l'expression de l'éphrine A5 couplée à son récepteur Eph A5, via l'ARNm, est impliquée dans l'installation le système mésostriatal (en)[21]. La paire éphrine A5/Eph A5 intervient dans le guidage d'axone notamment au sein du tectum mesencephali avant — c'est-à-dire la partie médio-ventral du mésencéphale, ou « cerveau moyen » —, mais également dans la strate de oriens (en) (située dans l'hippocampe)[24] et le thalamus[21]. Cette interaction, qui affecte le développement cérébral au cours de la phase embryonnaire, concerne les neurones de type dopaminergiques[21]. En outre, cette étude a conduit à mettre en évidence qu'un dysfonctionnement de l'activation du couple éphrine A5/Eph A5, pourrait être impliqué dans la maladie de Parkinson[21].
Enfin, une interaction d'adhérence entre les protéines éphrines B et leurs récepteurs associés (EphB) induisent le début de la différenciation des aires pré-synaptiques et de leurs densités après contact synaptique[25].
Signalisation inverse
L'une des rares propriétés observées sur les ligands d'éphrine se révélerait être, pour nombre d'entre eux, la capacité d'initier un signal « inverse » distinct et différent du signal intracellulaire activé dans les cellules exprimant le récepteur Eph[1],[26]. Bien que les mécanismes par lesquels la signalisation inverse se produisent ne soient pas complètement acquis et appréhendés, il a été démontré que l'éphrine-A et l'éphrine-B ont des réponses cellulaires distinctes de celles associées à l'activation de leurs récepteurs correspondants[1],[26]. Plus précisément, il a été établi que l'éphrine A5 stimule la propagation du cône de croissance dans les neurones moteurs de la colonne vertébrale[20] ; tandis que l'éphrine-B1, quant à elle, favorise la maturation de l'épine dendritique[27].
Cartographie rétinotopique
La formation d'une carte rétinotopique, qui s'organise au niveau du colliculus supérieur (« CS ») (structure également connue sous le terme de tectum optique chez les vertébrés inférieurs), requiert une migration appropriée des axones des cellules ganglionnaires rétiniennes (« RGC ») de la rétine vers des régions spécifiques du « CS »[28]. Ce processus rétinien fait l'objet d'une médiation par des gradients d'expression d'Eph et d'éphrine non-seulement dans le « CS », mais également au sein des « RGC » migrateurs quittant la rétine[28]. La diminution de la survie des cônes de croissance axonaux précédemment cités, permet un gradient d'expression du ligand de l'éphrine A dans l'axe de référence postérieur à bas-antérieur dans le CS. Ce mécanisme dirige les axones des RGC migrateurs — ces derniers exprimant alors un niveau élevé de récepteurs EphA — à partir de la région temporelle de la rétine, vers des cibles dans le CS antérieur et les RGC de la rétine nasale qui ont une faible expression EphA vers leur destination finale dans le CS postérieur[29],[30],[31]. De même, un gradient d'expression de l'éphrine B1 le long de l'axe médial-ventral du CS, activant ainsi l'EphB dans les aires dorsales et ventrales, dirige respectivement la migration des RGC vers les zones du colliculus supérieur latérales et médianes[32]. De manière générale, pendant la mise en place de la carte rétinotopique au niveau du tectum, le gradient d'interaction éphrine/Eph est très étroitement lié au facteur d'Engrailed, lequel a été auparavant fixé lors de la signalisation axonale[33]. D'autre part, dans un contexte d'arrêt de l'activation d'éphrine B2, au sein du chiasma optique, les croissances axonales sont redirigées vers la partie hétérolatérale de la rétine[34]. À terme, cette anomalie fonctionnelle constitue et aboutie à la mise en place d'un champ visuel de type monoculaire[34].
Élagage synaptique
De récents travaux ont mis en évidence que la signalisation entre l'éphrine et son récepteur Eph, permet de réguler et orienter les branches axiales de la rétine[29],[30],[31]. La signalisation ventral avant entre l'éphrine A et l'EphA, suivant l'axe antérieur-postérieur, paraît agir comme un facteur inhibiteur lors de la formation de la branche axiale de la rétine postérieure avec l'aire terminale de l'axone[13]. L'interaction directe éphrine/Eph stimulerait également l'élagage synaptique des axones ayant rejoint et affecté cette même aire terminale[13].
En outre, le processus de signalisation inverse des éphrines B et des EphB induit un phénomène de rétractation au sein du faisceau intrapyramidal[35]. En outre, des observations ont montré que la molécule Ephrin-B3 (en) transforme des signaux inverses dépendant de la phosphorylation de la tyrosine en axones de l'hippocampe qui déclenchent l'élagage des fibres du faisceau intrapyramidal excessives[35],[36]. Ces éléments tendent à déterminer que les récepteurs EphB, qui s'expriment à la surface des cellules cibles, engendrerait la phosphorylation du domaine tyrosine de l'éphrine B3[35],[36]. L'interaction entre l'éphrine B3 et la protéine adaptatrice de type cytoplasmique NCK2 génère le recrutement et le couplage de la protéine Dock « 180 » avec les domaines actifs kinases via les enzymes PKA[37],[38]. À terme, ce mécanisme produit une résorption axonale, ce processus conduisant à son tour à un possible élagage synaptique[39],[40],[37],[38].
