FAT1

FAT1遺伝子はショウジョウバエのfat遺伝子のオルソログであり、fat遺伝子はショウジョウバエの発生時の細胞増殖の制御に必要不可欠ながん抑制遺伝子である。FAT1はカドヘリンスーパーファミリーに属し、このスーパーファミリーはカドヘリンリピートの存在によって特徴づけられる膜貫通タンパク質からなるグループである。FAT1遺伝子は胎児の多くの上皮組織において高レベルで発現している^[2]。

Fat1ノックアウトマウスは胎生致死とはならないが、腎臓内のポドサイト（英語版）の足突起の異常な融合のために出生後48時間以内に致死となる。またFat1ノックアウトマウスは不完全浸透（英語版）ながら、全前脳胞症（英語版）、小眼球症もしくは無眼球症（英語版）、稀なケースでは単眼症など、正中構造に関する重度の欠陥を示すことが多い^[3]。

マウスのFat1細胞質テールにはEVH1ドメイン（英語版）結合モチーフが存在し、細胞骨格のダイナミクスを調節するEna/Vaspタンパク質（英語版）と相互作用する。RNAiによってFat1の発現を抑制することで、ラット上皮細胞の遊走は低下する^[4]。またラット血管平滑筋細胞では、Fat1の細胞質テールは転写を抑制するアトロフィン（英語版）とも結合することが示されている^[5]。FAT1のC末端にはPDZドメイン結合モチーフが存在する。ゼブラフィッシュのFat1はPDZドメインタンパク質Scribble（英語版）に結合し、Hippoシグナル伝達経路を調節することが明らかにされている^[6]。神経分化のモデルとしてヒトSH-SY5Y（英語版）細胞株を用いた実験においてもFAT1がHippo経路のキナーゼを調節することが示されており、FAT1の喪失はTAZの核移行を引き起こし、Hippo経路の標的遺伝子であるCTGF（英語版）の転写を高める。この研究では、FAT1がTGF-βシグナル伝達経路（英語版）を調節することも示されている^[7]。また大腸がんでは、FAT1がβ-カテニンを結合し、Wntシグナル伝達経路を調節していることが明らかにされている^[8]。肝がん細胞では、FAT1はグリピカン3を結合し、細胞遊走を調節している^[9]。

ヒトのFAT1は4番染色体（英語版）4q34–35領域に位置する27個のエクソンから構成される遺伝子で、1995年にヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）細胞株からクローニングされた^[1]。FAT1タンパク質は構造的には1回膜貫通タンパク質であり、細胞外部分は34個のカドヘリンリピート、5個のEGF様ドメイン、そして1個のラミニンG様ドメインから構成される^[10]。

FAT1タンパク質は翻訳されてから細胞表面に発現するまでにフーリンによるS1（site 1）での切断を受け、非共有結合的に結合したヘテロ二量体が形成される。非切断型のFAT1が表面に発現しているがん細胞では、このプロセシングに異常が生じていることが多い^[11]。

FAT1の細胞外ドメインには複数のリン酸化部位が存在するが、ショウジョウバエにおいてFatのリン酸化を担っているfour-jointedのホモログであるFJX1（英語版）がヒトでもこのリン酸化を担っているわけではないことが報告されている^[12]。FAT1の細胞外ドメインはADAM10によってシェディングされる場合があり、この細胞外ドメインの放出は膵がんにおける新たなバイオマーカーとしての可能性がある^[13]。

上皮間葉転換を起こしている乳がん細胞株では、FAT1の細胞質テールに12アミノ酸が付加される選択的スプライシングが生じていることが明らかにされている^[14]。同様のスプライスバリアントは、細胞質テール領域での選択的スプライシングによって細胞遊走が調節されていることが報告されている齧歯類のFat1においても記載されている^[15]。