INK4
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INK4（inhibitors of CDK4）は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CKI）のファミリーである。このファミリーのメンバー（p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d）は、CDK4とCDK6の阻害因子である。CKIの他のファミリーにはCIP/KIPがあり、これらはすべてのCDKを阻害する能力を持つ。INK4タンパク質の強制発現はCIP/KIPタンパク質の再分布を促進し、サイクリンE-CDK2の活性を遮断することで、細胞周期のG1期での停止をもたらす。細胞周期が進行している細胞では、細胞がG1期を進行するとともにCDK4/6とCDK2の間でCIP/KIPタンパク質の再配置が行われる[1]。INK4タンパク質のCDK4/6阻害機能は、細胞周期がG1期の制限点を越えて進行することを防ぐ[2]。さらに、INK4タンパク質は細胞老化、アポトーシス、DNA修復にも関与している[3]。
INK4タンパク質はがん抑制因子であり、機能喪失変異は発がんをもたらす[4]。
INK4タンパク質は構造と機能の点で互いに高度に類似しており、アミノ酸配列は最大で85%の類似性がみられる[1]。そしていずれも複数のアンキリンリピートを持つ[3]。
進化
機能
メンバー
p16INK4a
p16INK4aは4つのアンキリンリピート（AR）から構成され、2番目のARの最初の4残基からなるヘリックスを除いてヘリックスターンヘリックス構造をとる[6]。p16INK4aの調節にはエピジェネティックな制御と複数の転写因子が関与している。PRC1、PRC2、YY1、ID1はp16INK4aの発現の抑制に関与し、CTCF、Sp1、ETSはp16INK4aの転写を活性化する[7]。ノックアウト実験では、p16INK4aのみを欠くマウスは散発性がんを発症しやすいことが示されている。p16INK4aとARFの双方を欠くマウスは、p16INK4aのみを欠くマウスよりもさらに発症しやすくなる[1]。
p15INK4b
p15INK4bも4つのARから構成される。p15INK4bの発現はTGF-βによって誘導され、TGF-βを介した成長阻害の下流のエフェクターである可能性が示唆されている[8]。
p18INK4c
p18INK4cはTCRを介したT細胞の増殖の調節に重要な役割を果たすことが示されている。T細胞でのp18INK4cの喪失は、T細胞の効率的な増殖に対するCD28の共刺激の要求性を低下させる。他のINK4ファミリーのメンバーは、この過程には影響を与えない。さらに、p18INK4cは活性化されたT細胞ではCDK4ではなくCDK6の活性を選択的に阻害し、p18INK4cが休止T細胞の阻害閾値を設定している可能性が示唆されている[9]。