トリプレットリピート病

トリプレットリピート病は遺伝子のコーディング領域の変化が原因となるものと、遺伝子調節の変化が原因となるものがある^[1]。これらの疾患の半数以上では、反復されるトリヌクレオチド（コドン）はCAGである。コーディング領域ではCAGはグルタミン（Q）をコードするため、CAGリピートの伸長はポリグルタミントラクト（英語版）の伸長をもたらし^[3]、こうした疾患は一般にポリグルタミン病（PolyQ病）と呼ばれる。その他の疾患ではリピートされるコドンはグルタミンをコードするものではないため、non-polyQまたはノンコーディングトリプレットリピート病に分類される。

2017年時点で、CAGリピート数の増加が原因であることが知られている神経疾患や神経筋疾患は10種類存在する^[9]。これらの疾患は反復するコドンがCAGであること、そして一部の症状は共通しているものの、リピートが伸長する遺伝子は疾患によって異なり、それぞれ無関係である。SCA12においてPPP2R2Bの5' UTRに生じるCAGリピート伸長を除いて、伸長したCAGリピートは連続したグルタミン残基へと翻訳され、ポリグルタミントラクトが形成される。こうしたポリグルタミンタンパク質の蓄積は、ユビキチン-プロテアソームシステムなどの重要な細胞機能の障害をもたらす。ポリグルタミン病に共通する症状は神経細胞の進行性の変性であり、多くの場合中年期以降に症状が生じる。しかしながら、疾患によってポリグルタミンタンパク質がどの部位の神経細胞に損傷をもたらすかが異なるため、症状には差異がみられる^[10]。

ノンコーディングトリプレットリピート病はポリグルタミン病とは異なり、共通した特異的症状はみられない。脆弱X症候群など一部の疾患では、変異によってコードされるタンパク質の正常な機能が失われることが原因となっているが、筋強直性ジストロフィー1型など他の疾患では、変異遺伝子から産生されるmRNAの変化によるタンパク質発現や機能の変化が原因となっている^[1]。また他の疾患では、細胞核へのRNAの蓄積による毒性が原因となっている^[11]。

トリプレットリピート病は一般に表現促進現象を示し、すなわち世代を重ねるごとに重症度が増す。この現象は、遺伝子が親から子へ受け継がれるにつれてCAGリピートが付加されていくことで説明される。一例として、ハンチントン病はハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子に35個よりも多くのCAGリピートが生じたときに発症する。35個のリピートを持つ親は正常とみなされ、疾患の症状を示すことはないと考えられる^[12]。しかしながら、この親の子孫はCAGが1つ付加されただけで変異型ハンチンチンが産生されることとなるため、一般集団と比較してハンチントン病発症リスクが高いと考えられる。

ハンチントン病が散発性疾患として発生することは極めて稀であり、ほぼ確実に親から欠陥遺伝子を受け継ぐことが原因となる。しかしながら、家族歴のない人がハンチントン病を発症する散発例も存在する。こうした散発例では、親がHTT遺伝子にかなりの数のCAGリピートを有しており、特にそのリピート数が発症に必要な数（36個）に近づいている頻度が高い。ハンチントン病の家系では世代を重ねるごとにCAGリピートが増加する可能性があり、そしてリピート数が多いほどより重症化し、より早期に発症する可能性がある^[12]。何世代にもわたってハンチントン病を患っている家系では、発症年齢は早く、進行も速いことが示されている^[12]。

トリプレットリピートの伸長は、DNA複製やDNA修復時のすべり（slippage）によって引き起こされる^[14]。同一配列の繰り返しからなる領域では、2つのDNA鎖間での対合が正しく行われず、DNA複製やDNA修復時に配列の一部がループアウトした構造が形成される可能性がある^[15]。その結果、リピート配列が繰り返し複製されることでリピート数が増加していくこととなる。他にも、RNA:DNA中間体が関与する機構などが提唱されている^[16][17]。