久住山北麓の飯田高原を源として大分県玖珠町付近で西流に転じ、日田市において大山川と合流して三隈川となる。
大山川より長いためにかつては筑後川の本流とされ、筑後川の長さは玖珠川の水源からとされていた。その後、流域面積がより広い大山川の方が本流とされ、現在の筑後川の長さは両川延長の差分だけ短くなっている。
盆地として、玖珠川の中流に開ける玖珠盆地と、大山川と玖珠川の合流点に開ける日田盆地がある[1]。
上流部には、寒の地獄や九酔峡などがある。また、宝泉寺温泉、湯の釣温泉、天ヶ瀬温泉など、流域には温泉も数多い。
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