薬物源としての自然
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従来、多くの医薬品や生物活性を持つ化学物質は、生物が生存のために他の生物の活性に影響を与えるように作り出す化学物質を研究して発見してきた[1]。
コンビナトリアルケミストリーがリード発見プロセスに不可欠な要素として台頭してきているにもかかわらず、天然物が創薬の出発材料として大きな役割を果たしていることに変わりはない[2]。2007年の報告書によると[3]、1981年から2006年の間に開発された974の低分子新規化学物質のうち、63％が天然物由来または天然物の半合成誘導体であった。抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、降圧剤、抗炎症剤などの特定の治療分野では、さらに大きな数値であった[要出典]。多くの場合、これらの製品は長年にわたり伝統的に使用されてきたものである[要出典]。
天然物は、抗菌療法の現代的な技術開発のための新しい化学構造の有用な源となる可能性がある[4]。
歴史
詳細は「薬用植物」を参照
植物が産生する多くの二次代謝産物は、治療薬としての潜在的な薬効成分を持っている。これらの二次代謝産物は、タンパク質 (受容体、酵素など) に結合し、その機能を修飾する。そのため、植物由来の天然物は、創薬の出発点としてしばしば利用されてきた[5][6][7][8]。
詳細は「薬学史」を参照
ルネサンス期までは、西洋医学における薬物の大部分は植物由来の抽出物であった[9]。その結果、創薬のための出発物質の重要な供給源としての植物種の可能性についての情報が蓄積されてきた[10]。
植物のさまざまな解剖学的部分 (例えば、根、葉、花) で産生されるさまざまな代謝産物およびホルモンに関する植物学的知識は、生理活性および薬理学的な植物特性を正しく識別するために極めて重要である[10][11]。新薬を特定し、市場での承認を得ることは、国の薬事規制当局によって設定された規制により、厳しいプロセスであることが証明されている[12]。
ジャスモン酸
ジャスモン酸は、傷害や細胞内シグナルへの応答に重要な役割を果たしている。それらはプロテアーゼ阻害剤[13] を介してアポトーシス[13][14] やタンパク質カスケードを誘導し、防御機能を持ち[15]、さまざまな生物学的・環境的ストレスに対する植物の応答を調節する[15][16]。ジャスモン酸はまた、代謝産物の放出を介して膜脱分極を誘導し、ミトコンドリア膜に直接作用する能力を持っている[17]。
ジャスモン酸誘導体 (JAD) は、植物細胞の創傷反応や組織再生にも重要な役割を果たしている。また、ヒトの表皮層にもアンチエイジング効果があることが確認されている[18]。それは、細胞外マトリックス (ECM) の必須成分であるプロテオグリカン (PG) やグリコサミノグリカン (GAG) 多糖類と相互作用し、ECMの再構築を助けるものと思われている[19]。皮膚の修復に関する JADの発見は、これらの植物ホルモンの治療薬としての応用における効果に新たな関心をもたらした[18]。
サリチル酸塩
植物ホルモンであるサリチル酸 (SA) は、最初は柳の樹皮に由来し、それ以来、多くの種で同定されてきた。その役割は科学者によってまだ完全には解明されていないが、植物免疫の重要なプレーヤーを担っている[20]。また植物や動物の組織における病気や免疫応答に関与しており、複数の動物組織に影響を与えることが示されているサリチル酸結合タンパク質 (SABP) を持っている[20]。単離された化合物の最初に発見された薬効は、痛みや熱の管理に関与していた。それらはまた、細胞増殖の抑制にも積極的な役割を果たしている[13]。リンパ芽球性白血病や他のヒトの癌細胞において死を誘導する能力を持っている[13]。サリチル酸塩に由来するの最も一般的な薬物の一つは、アセチルサリチル酸としても知られるアスピリンで、抗炎症作用や解熱作用を有している[20][21]。
微生物の代謝物
微生物は、生活空間や養分をめぐって互いに競争している。これらの条件で生き残るために、多くの微生物は競合する種の増殖を防ぐ能力を発達させてきた。微生物は抗菌薬の主な供給源である。ストレプトマイセス分離株は、貴重な抗生物質の供給源であり、薬用カビと呼ばれている。他の微生物に対する防御機構として発見された抗生物質の古典的な例は、1928年にペニシリウム真菌に汚染された細菌培養物中のペニシリンである[要出典]。
海洋無脊椎動物
詳細は Sponge isolates を参照
海洋環境は、新たな生理活性物質の源となる可能性を秘めている[22]。1950年代に海洋無脊椎動物から発見されたアラビノースヌクレオシドは、リボースとデオキシリボース以外の糖鎖から生理活性ヌクレオシド構造が得られることを初めて実証した。海洋由来の最初の医薬品が承認されたとき、2004年までかかった[要出典][疑問点]。例えば、プリアルトとしても知られているイモガイの毒素ジコノチドは、重度の神経障害性疼痛を治療する。他にもいくつかの海洋由来の薬剤が、がん、抗炎症剤の使用、疼痛などの適応症を対象に臨床試験を行っている。これらの薬剤の一つにブリオスタチン様化合物があり、抗がん剤として研究が進められている[要出典]。
化学的多様性
上記のように、コンビナトリアル・ケミストリーは、ハイスループットスクリーニングのニーズに対応した大規模なスクリーニングライブラリーを効率的に生成することを可能にする重要な技術であった。しかし、現在、コンビナトリアル・ケミストリーの20年の歴史を経て、化学合成が効率化したにもかかわらず、リードや薬物候補の増加には至っていないことが指摘されている[3]。そのため、コンビナトリアル・ケミストリー製品の化学的特性を、既存の医薬品や天然物と比較して分析することが求められている。それらの物理化学的特性に基づいて化学空間における化合物の分布として描かれるケモインフォマティクスの概念「化学的多様性」(chemical diversity) は、コンビナトリアル・ケミストリー・ライブラリー化合物と天然物との違いを説明するためにしばしば用いられている。合成コンビナトリアル・ライブラリーの化合物は、限られた非常に均一な化学空間しかカバーしていないように見えるが、既存の薬物、特に天然物は化学的多様性が大きく、化学空間により均等に分布している[2]。天然物とコンビナトリアル・ケミストリー・ライブラリーの化合物の間の最も顕著な違いは、キラル中心の数 (天然化合物の方がはるかに多い)、構造剛性 (天然化合物の方が高い)、および芳香族部位の数 (コンビナトリアル・ケミストリー・ライブラリーの方が高い) である。これら2つのグループ間の他の化学的な違いは、ヘテロ原子の性質 (天然物ではOとNに富み、合成化合物ではSとハロゲン原子が多く存在する)、非芳香族性不飽和度 (天然物では高い) などである。構造の剛性とキラリティーの両方が、化合物の特異性と薬剤としての有効性を高めることが知られている医薬品化学において確立された要因であることから、天然物は潜在的なリード分子として、今日のコンビナトリアル・ケミストリー・ライブラリーに匹敵することが示唆されている。