Porphyrie

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Les porphyrines (dérivé du grec porphura pourpre) sont des pigments rouges de structure cyclique tétrapyrrolique. Chez l’humain, les porphyrines sont les principaux précurseurs de l'hème, un constituant essentiel, entre autres, de l’hémoglobine.

Si l'hème est synthétisé dans toutes les cellules humaines pour leur respiration cellulaire et les réactions d'oxydo-réduction, la production principale s'effectue dans les cellules érythropoïetiques (85 % environ) et les hépatocytes (15 % environ)^[1],[2].

La biosynthèse de l'hème comporte huit étapes ; la première et les trois dernières sont dans la mitochondrie, alors que les quatre autres sont dans le cytosol^[3],[4] :

succinyl CoA et glycine ⇒ acide δ-aminolévulinique (ALA ou δ-ALA) ⇒ porphobilinogène ⇒ hydroxyméthylbilane ⇒ Uroporphyrinogène III ⇒ coproporphyrinogène III ⇒ protoporphyrinogène IX ⇒ Protoporphyrine IX ⇒ hème^[5].

Il existe une rétroaction négative : la concentration en hème régule la production de ALA.

Chaque étape nécessite une enzyme. Un déficit enzymatique (par mutation génétique ou facteur environnemental) d'une étape donnée mène à une production diminuée d'hème, avec accumulation d'un précurseur^[6].

La production d'hème demeure toutefois la plupart du temps adéquate. Le principal problème est plutôt causé par l’accumulation d'un précurseur (porphyrine). Les porphyrines sont toxiques lorsqu’elles se retrouvent en grande concentration dans les tissus. Les propriétés chimiques des différentes porphyrines déterminent leur lieu d’accumulation, et cette accumulation peut être provoquée ou exagérée par des facteurs exogènes : médicament, statut nutritionnel, stress, infection, etc.^[4],[6].

Les symptômes de la maladie sont à leur tour causés par une altération de la fonction de l’organe où l’accumulation des porphyrines est maximale. Selon le patient, ce niveau d'accumulation peut revenir à la normale, ou persister à un niveau un peu plus élevé mais sans symptômes (alternance avec des périodes aiguës), ou se maintenir en permanence (par exemple photosensibilité dans les porphyries cutanées)^[4].

L'accumulation de porphyrines se traduit aussi par leur excrétion accrue, dans la bile, les urines (porphyrinurie) colorées en « rouge porto » fonçant à la lumière, et par les selles (porphyrines fécales)^[4],[7].

Les porphyries sont des maladies monogéniques, chaque porphyrie dépend d'un seul gène codant pour une enzyme de la biosynthèse de l'hème. Les porphyries génétiques relèvent de mutations de ces gènes codant pour les enzymes de la biosynthèse de l'hème. Il existe neuf gènes pour les huit enzymes, l'ALA synthétase étant régie par deux gènes : ALAS1 (situé sur le chromosome 3 en situation p.21.2), s'exprimant dans toutes les cellules ne donne pas de porphyrie, et ALAS2 qui s'exprime spécifiquement dans le tissu érythropoïétique^[2],[8].

Les huit gènes des huit enzymes, avec leur localisation chromosomique et le nom de la porphyrie correspondante sont^[6],[9]:

1. δ-aminolévulinate (ALA ou δ-ALA)-synthase 2, sur le chromosome X en p11.21 = Protoporphyrie liée à l'X ;
2. Acide δ-aminolévulinique (ALA ou δ-ALA)-déshydratase, sur le chromosome 9 en q32 = Porphyrie par déficit en ALA-déshydratase (en) ;
3. Porphobilinogène désaminase, sur le chromosome 11 en q23.3 = Porphyrie aiguë intermittente ;
4. Uroporphyrinogène (URO)-synthase, sur le chromosome 10 en q26.2 = Porphyrie érythropoïétique congénitale ;
5. Uroporphyrinogène (URO)-décarboxylase, sur le chromosome 1 en p34.1 = Porphyrie cutanée tardive et Porphyrie hépatoérythropoïétique (en) ;
6. Coproporphyrinogène (COPRO)-oxydase, sur le chromosome 3 en q11.2 = Coproporphyrie héréditaire (en) ;
7. Protoporphyrinogène (PROTO)-oxydase, sur le chromosome 1 en q23.3 = Porphyrie varietaga (en) ou mixte ;
8. Ferrochélatase, sur le chromosome 18 en q21.31 = Protoporphyrie érythropoïétique.

En 2019, plus de mille mutations ont été répertoriées pour ces gènes. Toutefois ces mutations n'ont pas été toutes validées sur le plan clinique et biochimique (reliées à une porphyrie particulière), il s'agit alors de mutations dites « variantes bénignes » qui ne constituent pas une maladie^[2].

Les mutations peuvent être dominantes ou récessives, la pénétrance est variable. La transmission autosomique dominante concerne la porphyrie aiguë intermittente, la porphyrie varietaga et la coproporphyrie héréditaire. La transmission autosomique récessive concerne la porphyrie par déficit en ALA-déshydratase, la porphyrie érythropoïétique congénitale et la protoporphyrie^[2].

Les porphyries illustrent plusieurs types de mutations^[2] :

• Perte ou gain de fonction : la plupart des mutations réalisent des pertes de fonction (activité enzymatique réduite), un gain de fonction existe pour le gène ALAS2 dans le cas de la protoporphyrie liée à l'X ;
• allèle hypomorphe : un allèle a une faible expression, c'est le cas pour les sujets hétérozygotes de protoporphyrie érythropoïétique ;
• mutation d'un promoteur : peut se voir dans la porphyrie aiguë intermittente, la porphyrie érythropoïétique congénitale,la protoporphyrie érythropoïétique ;

Des recherches sont en cours pour identifier de nouveaux gènes modificateurs de l'expression des porphyries, soit aggravants, soit protecteurs, ce qui pourrait conduire à une meilleure prise en charge thérapeutique^[2].

Il existe plusieurs critères de classification^[10] :

• selon la présentation clinique, aiguë ou non aiguë, à manifestations neurologiques ou cutanées prédominantes ;
• selon le tissu où prédomine le trouble métabolique : hépatique, érythropoïétique (moelle osseuse), cutané.

• Porphyrie aiguë intermittente, signes neurologiques ;
• Coproporphyrie héréditaire, signes neurologiques et cutanés, avec crises influencées par des facteurs physiologiques (médicaments, jeûne, cycle menstruel chez la femme…) ;
• Porphyrie varietaga, signes neurologiques et cutanés :
• Déficit en ALA-déshydratase, signes neurologiques : les sujets hétérozygotes sont plus vulnérables au saturnisme.

• Porphyrie cutanée tardive, signes cutanés ;
• Porphyrie hépatoérythropoïétique, signes cutanés : photosensibilité extrême apparaissant dans la petite enfance.

• Porphyrie érythropoïétique congénitale, signes neurologiques et cutanés ;
• Protoporphyrie érythropoïétique, signes cutanés (photosensibilité variable) ;
• Protoporphyrie liée à l'X, signes cutanés analogues mais en général plus sévères que la précédente.

Les porphyries existent dans le monde entier, dans tous les groupes ethniques. Les formes autosomiques dominantes touchent l'homme et la femme de façon équivalente, mais les formes aiguës se manifestent plus souvent chez la femme en raison du cycle menstruel^[11]. Selon le type de porphyrie, la maladie se manifeste dès la petite enfance (protoporphyrie érythropoïétique), après la puberté (porphyrie aigue intermittente) ou après 50 ans (porphyrie cutanée tardive).

Les porphyries les plus fréquentes sont la porphyrie cutanée tardive, la porphyrie aiguë intermittente et la protoporphyrie érythropoïétique, les autres sont rares ou très rares^[5],[10].

• La porphyrie cutanée tardive est la plus fréquente des porphyries avec une prévalence de 1 cas sur 10 000 (Royaume-Uni) à 25 000 (États-Unis)^[6],[12] ;
• la porphyrie aiguë intermittente a une prévalence de 0,5 à 2 cas pour cent mille ou de 2 à 10 cas pour cent mille selon les sources (pénétrance variable, et selon les régions). En France, elle est estimée à 1 sur 132 000. Par effet fondateur, cette prévalence peut être beaucoup plus élevée (par exemple en Laponie)^[6],[12] ;
• La protoporphyrie érythropoïétique a une prévalence de l'ordre de 1 cas pour cent mille, mais la prévalence réelle, suggérée par les données génétiques, pourrait être de 1 sur 17 000^[6]. Par rapport aux européens, elle serait plus fréquente chez les asiatiques et moins fréquentes chez les africains.

• Coproporphyrie héréditaire (en) : prévalence de 1 à 2 cas par million^[10] ;
• Porphyrie varietaga (en) : prévalence en Europe de 0,3 pour cent mille. La prévalence est particulièrement élevée (1 sur 300) dans la population d'origine hollandaise d'Afrique du Sud par effet fondateur, cette population descendant d'un même ancêtre, Gerrit Renier Van Rooyen, émigré de Hollande au XVII^e siècle^[13],[14]. Cependant beaucoup de porteurs de la mutation, répartis partout dans le monde, restent asymptomatiques (sans symptômes)^[10] ;
• la porphyrie érythropoïétique congénitale est très rare avec une prévalence de 1 sur 1 million (près de 200 cas signalés dans le monde)^[6] ;
• la protoporphyrie liée à l'X est mal connue dans sa distribution, mais elle serait plus fréquente aux Ėtats-Unis qu'en Europe^[10] ;
• la Porphyrie hépatoérythropoïétique (en) (moins de cent cas rapportés dans le monde) et la Porphyrie par déficit en ALA-déshydratase (en) (moins de dix cas, tous des hommes) sont rarissimes^[6],[12].

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En pratique, deux situations distinctes peuvent se présenter : la crise aiguë de porphyrie (porphyries aiguës) et un syndrome cutané lié à une photosensibilité (porphyries cutanées). Dans les deux cas, il peut exister une excrétion urinaire de porphyrines avec urines « rouge porto » fonçant à la lumière.

Une crise aiguë de porphyrie relève le plus souvent d'une porphyrie aiguë intermittente, suivie par la porphyrie varietaga et la coproporphyrie héréditaire^[5],[7].

Les crises aiguës sont cinq fois plus fréquentes chez la femme que chez l'homme. Elles sont rares avant la puberté, survenant le plus souvent entre 20 et 40 ans en période prémenstruelle. Elles sont le plus souvent déclenchées par des facteurs exogènes (médicaments dits porphyrinogéniques, alcool, infections, régime hypocalorique, stress)^[7],[15].

Elles associent trois types de symptômes très variables, précédés d'une phase prodromique de quelques jours (fatigue, perte d'appétit, dépression, insomnie…).

C'est le premier à apparaître. Il est constitué de douleurs abdominales d'intensité progressive, continues ou paroxystiques, sans localisation précise, mais ayant tendance à irradier vers les membres inférieures. Il s'accompagne de nausées, puis de vomissements parfois importants (entrainant une hyponatrémie), et de troubles du transit (constipation tenace pouvant alterner avec des épisodes de diarrhée)^[7],[15].

Les atteintes neurologiques sont très diverses, de minimes à graves, affectant le système nerveux autonome (tachycardie, hypertension artérielle…), périphérique (faiblesse musculaire) et central (paralysies, convulsions…)^[7],[15].

Très variables, les troubles psychiatriques constituent le plus souvent un syndrome dépressif et anxieux, plus rares sont les hallucinations, la désorientation et la confusion^[7],[15] qui ne seraient pas plus fréquents dans les porphyries aiguës que dans la population générale^[16].

Selon le type de porphyrie cutanée, l'atteinte cutanée est unique (porphyrie cutanée tardive) ou prédominante (porphyrie varietaga, porphyrie érythropoïétique congénitale, protoporphyrie érythropoïétique). La peau est fragile aux traumatismes et à la lumière solaire directe (photosensibilité au spectre visible, surtout le bleu et moins aux UV)^[17] dans la bande de Soret.

Les porphyries cutanées se présentent comme des lésions bulleuses ou non bulleuses (urticaire, eczéma…) pouvant s'accompagner d'une pigmentation cutanée avec hypertrichose de la face et des mains, laissant des cicatrices indélébiles (macules)^[1],[10].

Il faudrait aux médecins en moyenne 6 ans pour poser le diagnostic : en effet les symptômes font penser à une multitude d'autres affections plus courantes^[16]. L'errance diagnostique peut mener à des traitements inadaptés (médicaments aggravant la porphyrie) pouvant aller jusqu'à la chirurgie ou l'hospitalisation en psychiatrie^[7].

Une crise aiguë pose le problème d'un syndrome abdominal aigu, il faut éliminer une cause chirurgicale et devant d'éventuelles anomalies neuropsychiatriques, évoquer une porphyrie aiguë, notamment si le syndrome est répétitif ou survenant à la suite d'une prise médicamenteuse^[1],[16].

Les troubles neurologiques peuvent se présenter comme une polyneuropathie, il faut éliminer un saturnisme, un Guillain-Barré, etc..

Les signes cutanés posent le problème d'une dermatose bulleuse ou d'un urticaire^[1],[16], dans le cas des porphyries ces lésions sont strictement limitées aux zones découvertes du corps exposées à la lumière solaire (visage, dos des mains…)^[17].

Les urines rouges plus ou moins foncées doivent faire éliminer une coloration alimentaire ou médicamenteuse, une hématurie, une hémoglobinurie, etc..

Le diagnostic positif est biologique.

La concentration urinaire des porphybilinogènes (PBG) et ALA est très élevée (10 à 150 fois la normale) chez les patients qui font une crise aiguë. Il est important que ces tests soient réalisés aussi rapidement que possible lors de la crise, le taux normal pouvant se rétablir après la crise^[5].

Dans le cas des porphyries cutanées, la recherche de porphyrines s'effectue dans les urines, le plasma, les fèces^[6].

Pour les membres de la famille qui n'ont pas eu de crise aiguë, et particulièrement pour les enfants, l'analyse d'urines est le plus souvent inefficace. Pour ces personnes, d'autres tests spécifiques de mesure enzymatique sur le sang (érythrocytes), dans les urines ou les selles (fèces) peuvent être réalisés dans un laboratoire spécialisé^[4].

Pour le dépistage familial, les « tests génétiques ADN » sont plus précis pour détecter la mutation génique à l’origine de la porphyrie. En France, un centre de référence national pour les porphyries a été labellisé en 2004^[7]. En Europe, les laboratoires accrédités pour les porphyries dépendent de European Porphyria Initiative (EPI) créé en 2001, et devenu en 2007 le European Porphyria Network (EPNET)^[4].

La suspicion d'une crise aiguë de porphyrie, ou une récidive chez un patient diagnostiqué, impose une hospitalisation d'urgence. La prise en charge initiale aiguë implique la vérification des médicaments pris par le patient et susceptibles d'avoir provoqué la crise, au même titre qu'un jeûne ou une déshydratation. Le patient est alors réhydraté en eau, sels et sucre^[6],[18].

Le traitement symptomatique consiste en antalgiques, antinauséeux, sédatifs et anticonvulsivants selon le cas. Le traitement spécifique repose sur l'administration intra-veineuse d'hémine humaine, durant plusieurs jours, pour réduire l'augmentation des ALA^[6],[18].

Depuis 2019 aux États-Unis, 2020 en Europe, et 2021 en France, le givosiran, un petit ARN interférant, est utilisé dans le traitement de la porphyrie aiguë intermittente^[6],[18].

Il n'existe pas de traitement spécifique reconnu pour les porphyries cutanées. Les patients doivent éviter les facteurs provocateurs ou aggravants : alcool et tabac, exposition directe à la lumière solaire, certains médicaments (œstrogènes, barbituriques…)^[19],[12].

La porphyrie cutanée tardive peut s'accompagner d'une hémochromatose secondaire qui est traitée par saignées ou chélateurs du fer. La protoporphyrie érythropoïétique peut faire l'objet d'une supplémentation en vitamine D (prévention de perte osseuse), d'une transplantation de moelle osseuse, d'un traitement par Afamelanotide (en)^[20], et en dernier recours d'une transplantation hépatique^[19],[12].

Les porphyries secondaires, dites aussi porphyries acquises, non congénitales, toxiques ou « pseudoporphyries »… ne sont pas liées à un défaut génétique enzymatique de la biosynthèse de l'hème, mais à une une maladie ou une intoxication perturbant le métabolisme de l'hème. Elles se manifestent classiquement par une porphyrinurie qui disparaît après la cessation de la cause, avec un tableau similaire à celui des porphyries cutanées^[21],[22].

Elles peuvent survenir lors de maladies hépatiques comme l'insuffisance hépatique, de maladies anémiques comme l'anémie de Biermer, de maladies carentielles comme la pellagre^[23].

Les porphyries acquises par intoxication se rapprochent le plus des porphyries congénitales. Certains médicaments peuvent provoquer des crises chez des sujets déjà génétiquement atteints de porphyrie, mais d'autres intoxications peuvent se manifester cliniquement comme des porphyries cutanées chez les sujets normaux^[21].

Parmi les toxiques susceptibles d'inhiber directement des enzymes de la biosynthèse de l'hème chez le sujet normal, les plus importants (reconnus comme cause documentée « de porphyrie épidémique ») sont^[21],[22] :

• Hexachlorobenzène (épidémie de porphyrie cutanée en Turquie 1956-1961, plus de trois mille cas) ;
• dioxine (accident de Seveso en 1976, plusieurs dizaines de cas) ;
• intoxication au plomb et autres métaux (principalement mercure et arsenic).

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Les porphyrines sont largement répandues dans la plupart des organismes vivants : sous la forme de complexes liés à un métal, elles sont essentielles à des processus métaboliques^[24]. Cette répartition est inégale : dans le monde microbien, le genre Rhodobacter a été utilisé pour étudier la biosynthèse des porphyrines. Des mollusques contiennent de grandes quantités d'uropoporphyrine dans leur coquille ; des oiseaux comme le touracos ont un plumage pigmenté par la touracine, un complexe d'uroporphyrine-cuivre^[22].

Chez les mammifères, quelques espèces produisent beaucoup plus de porphyrines que d'autres, sans être incommodés : il s'agit de rongeurs, en particulier rattus rattus et sciurus niger, dont l'excès relatif en porphyrine reste physiologique^[22].

Chez les animaux domestiques, les porphyries connues sont la porphyrie érythropoïétique congénitale et la protoporphyrie congénitale, équivalentes à celles des humains. La porphyrie aiguë intermittente, une des plus fréquentes chez l'humain, n'a pas été clairement identifiée chez l'animal^[22].

La porphyrie érythropoïétique congénitale peut se rencontrer chez les bovins, les porcins, les chiens et les chats. Elle se manifeste dès la naissance par une photosensibilité, une décoloration brun-rouge des dents, des os et de l'urine. Une anémie hémolytique chronique peut se développer^[24].

La protoporphyrie congénitale s'observe surtout chez les bovins. La photosensibilité est prédominante, associée à des signes neurologiques (convulsions, ataxie…) lors d'exposition au soleil^[25].

Il existe des porphyries animales secondaires, liées à des intoxications ou une insuffisance hépatique. Le toxique peut être un végétal comme le millepertuis Hypericum perforatum et le sarrasin Fagopyrum esculentum, ou à un médicament comme le phénothiazine. Ces produits agissent comme des agents photosensibilisants^[24].

La photosensibilité par insuffisance hépatique ne se trouve que chez les herbivores dont le foie ne parvient pas à cataboliser correctement la chlorophylle (complexe porphyrine-magnésium) : des porphyrines normalement excrétées par la bile se retrouvent dans le sang et s'accumulent dans la peau avec photosensibilité entrainant des lésions cutanées. Cette maladie existe chez les ruminants (bovins, ovins) et les chevaux ; elle se manifeste par une agitation ou un comportement anormal dans les minutes qui suivent une exposition au soleil^[24].

Les porphyries congénitales animales sont le plus souvent à transmission autosomique récessive. La prévention consiste surtout à sélectionner les animaux reproducteurs^[25].

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Une description de crise aiguë de porphyrie se trouverait dans le corpus hippocratique à propos d'une femme de Thasos (Épidémies, Livre III, 3e section, onzième malade)^[26],[27].

Cependant, les premiers cas identifiés n'ont pu l'être qu'à partir de 1871 lorsque Felix Hoppe-Seyler cristallise un pigment sanguin appelé « hématine » pour le renommer « hématoporphyrine ». Le premier cas de porphyrie cutanée est publié en 1874, et de crise aiguë de porphyrie en 1889. La médecine de cette époque utilise de nouveaux médicaments, notamment des hypnotiques tels que le Sulfonal (de) et les barbituriques, et les rapports se multiplient sur le déclenchement de crises aigues^[22],[9].

En 1911, Hans Günther (1884-1956)^[28] propose une première classification des « hématoporphyries » en 4 types : hæmatoporphyria acuta, acuta toxica, congenita et chronica. La maladie de Gunther ou hæmatoporphyria congenita sera finalement nommée porphyrie érythropoïétique congénitale. En 1915, Hans Fischer approfondit la chimie des porphyrines en isolant deux pigments différents l'uroporphyrine et la coproporphyrine. Il recevra le prix Nobel de chimie 1930 pour ses travaux sur la synthèse de l'hémine^[22],[9].

En 1923, dans sa deuxième édition de Inborn Errors of Metabolism, Archibald Edward Garrod postule que l'haematoporphyria congenita est une « erreur innée du métabolisme » par transmission autosomique récessive, ce qui ne sera démontré qu'une quarantaine d'années plus tard^[9].

En 1937, Jan Waldenström introduit le terme porphyrie en remplacement de hématoporphyrie. Il révise la classification de Gunther en 3 types : porphyria congenita, cutanea tarda et acuta. Il montre que la porphyria acuta (qui sera renommée porphyrie aiguë intermittente) est à transmission autosomique dominante et qu'elle se diagnostique par un taux élevé de porphobilinogène dans les urines^[29].

À la veille de la seconde Guerre mondiale, les structures chimiques des principales porphyrines sont identifiées. Leur rôle photosensibilisant et l'importance diagnostique d'une porphyrinurie sont reconnus. La porphyria congenita et la porphyria acuta sont définies comme deux maladies distinctes, les autres patients et ceux à révélation cutanée tardive étant regroupés comme porphyria cutanea tarda^[9].

Dans la deuxième moitié du XX^e siècle, la biochimie de la synthèse de l'hème est pleinement éclaircie, grâce à de nouveaux moyens d'études (traceurs isotopiques, Chromatographie sur couche mince, Spectroscopie de fluorescence…)^[9].

Dans les années 1960, six porphyries sont distinguées, l'hypothèse dominante était alors uniciste : toutes les porphyries étaient la conséquence d'une augmentation d'activité de l'ALA synthétase. Dans les années 1970-1980, toutes les porphyries sont finalement décrites et considérées comme correspondant chacune à un défaut d'une enzyme spécifique^[23],[22].

Les études de génétique moléculaire indiquent que les gènes humains de ces enzymes sont dispersés sur différents chromosomes. De 1986 à 2008, ces gènes humains sont clonés, séquencés et assignés à leur chromosome. Au XXI^e siècle, les mutations spécifiques des porphyries sont répertoriées ; ces études permettent d'élaborer des modèles souris de porphyrie humaine ouvrant la voie à des avancées thérapeutiques^[9],[30].

Il s'agit de diagnostics rétrospectifs portant sur des personnalités historiques d'avant l'identification des porphyries (fin du XIX^e siècle). Ces spéculations font l'objet de vives polémiques, le jugement allant de l'a peu-près anecdotique^[22] jusqu'à la porphyrie comme moteur de l'histoire^[31].

En 1966, une étude publiée dans le British Medical Journal suggère que « la folie » du roi George III (1738-1820) était en fait une porphyrie^[32]. Une deuxième étude, publiée deux ans plus tard, porte sur l'histoire généalogique de la maison Stuart alliée à deux autres maisons, celle de Hanovre et celle de Prusse. Parmi les rois et reines, princes et princesses sur 13 générations en quatre siècles, il y aurait une quinzaine de cas cliniques de porphyrie, dont le premier cas serait la reine Marie Stuart (1542-1587)^[33].

En 1982, une étude propose que par le jeu des alliances entre la maison Stuart et celles des Tudor, Lancastre et Valois, cette porphyrie royale pourrait être retracée jusqu'à Charles VI de France (1366-1422) dit « le Fou »^[34].

Ces études suscitent un intérêt public croissant, d'ordre médical, historique et politique, voire artistique. En 1969, le chef d'orchestre Peter Maxwell Davis compose Eight Songs for a Mad King et en 1991 Alan Bennet écrit la pièce de théâtre The madness of George III reprise au cinéma en 1994 par Nicolas Hytner^[35], film diffusé en France sous le titre La folie du roi George.

En 1998, l'ouvrage grand public Purple Secret: Genes, Madness and the Royal Houses of Europe^[36] présente un dossier médico-historique avec de nouvelles données d'analyse génétique portant par exemple sur les os de la princesse Charlotte de Saxe-Meiningen (1751-1827). Selon les auteurs, le prince William de Gloucester (1941-1972) présentait une porphyrie, mais sa mort tragique en accident d'avion a fait qu'une confirmation génétique n'a pas été possible^[22].

Des biochimistes et historiens éminents reconnaissent le diagnostic de porphyrie pour le roi George III^[29],[35]. Si cela est vrai, cela pourrait signifier qu'une maladie génétique a influencé l'histoire du Royaume Uni et celle de l'Europe, notamment lors de la guerre d'indépendance des Etats-Unis^[22],[31]. Il existe cependant un courant sceptique estimant que les sources primaires concernant George III n'ont pas ou mal été explorées, une relecture des données historiographiques et médicales orientant plutôt vers des accès de psychose maniaco-dépressive^[37],[35].

Au Royaume-Uni, la médiatisation d'une « folie » du roi George III attribuée à la porphyrie a été particulièrement angoissante pour les malades atteints qui ont cru, à tort, que la porphyrie faisait devenir fou. Inversement, des diagnostics psychiatriques de schizophrénie ou de trouble bipolaire ont été refusés par les familles demandant une recherche de porphyrie, maladie jugée préférable^[16].

Le diagnostic de porphyrie pour George III multiplie les propositions du même diagnostic pour d'autres personnages historiques : de Guillaume le Conquérant à la princesse Margaret, en passant par Charles Darwin et Guillaume II. Selon les auteurs sceptiques, ces études souffriraient d'un biais de confirmation, où ne sont recherchés que les éléments permettant de confirmer l'hypothèse de départ^[37].

En France, Jean Bernard cite deux longs passages, de Saint-Simon et de Bossuet (« Madame se meurt ! Madame est morte ! ») sur la mort d'Henriette d'Angleterre, morte « très probablement » d'une crise aiguë de porphyrie héréditaire^[31].

La célèbre paranoïa de Jean-Jacques Rousseau pourrait avoir été causée par une porphyrie aiguë intermittente. La correspondance et les œuvres littéraires de Rousseau permettraient de reconnaître les symptômes et la progression de la maladie^[38],[39]. Une porphyrie chez Vincent van Gogh est aussi en question^{[40],[41],[42]}. Elle aurait pu être favorisée par les pigments de ses peintures, sa consommation de camphre et d'absinthe^[40],[43].

La porphyrie a été proposée pour expliquer les migraines de Henrich Heine (1797-1856)^[44] ou le poème Porphyria's Lover (1832) de Robert Browning^[45].

L'interprétation du mythe du loup-garou par des cas de porphyries est apparue en 1964 dans une revue médicale britannique^[46]. En 1973, l'ouvrage Vampires de Nancy Garden (en) utilise la même interprétation, mais c'est un article du New York Times en 1985^[47], rapportant une conférence de l'Association américaine pour l'avancement des sciences, qui popularise la porphyrie comme « maladie du vampire »^[47].

Les caractéristiques classiques du vampire correspondraient à une porphyrie : une épidermolyse (destruction de l'épiderme) à la suite d'expositions à la lumière solaire, une coloration des dents et ongles virant vers le rouge, une nécrose des gencives, faisant ressortir les dents, une croissance anormalement rapide des cheveux, une anémie autrefois traitée en buvant du sang, une intolérance à l'allicine (un des principes actifs de l'ail)^[22].

Cependant, cette hypothèse a été sévèrement critiquée par la suite. D'abord parce que les caractéristiques du vampire varient selon les siècles, ensuite parce que les patients atteints de porphyrie ne sont pas assoiffés de sang, ni intolérants à l'ail. Le lien vampire/porphyrie relèverait de spéculations et désinformations, pénibles et stigmatisantes pour les malades^{[48],[49],[22]}.