リポタンパク質

電気泳動法・HPLC法での分類

脂質異常症の型の鑑別や異常の全体像の把握にはリポタンパク質の分画が有用であるが、 超遠心法は高価で時間がかかるため、日常検査においては、 電気泳動法（アガロースゲル法、ポリアクリルアミドゲルディスク法）、HPLCなどによりリポタンパク質分画の検査が行われる。

アガロースゲル法では、リポタンパク質を主に荷電の差（アポリポタンパク質の種類などによる）により分析する。カイロミクロンは原点付近に残り、陽極に近い方からα（HDLに対応）、プレβ（VLDLに対応）、β（LDLに対応）の3つの分画が得られる。（IDLはβとプレβの間に対応するが分画として明確に観察されるとは限らない。） WHO分類のIII型高リポタンパク質血症（高脂血症）の診断には、アガロースゲル法によるブロードβ（レムナントリポタンパク質）の証明が有用である^[9][12]。（レムナントリポタンパク質とは、中性脂肪の多いカイロミクロンやVLDLのようなリポタンパク質が部分的に中性脂肪を除去されて小さく高密度になったものである^[13]。）

ポリアクリルアミドゲルディスク法では、主にリポタンパク質の陰性荷電と粒子サイズにより分析され、HDL、LDL、IDL、VLDL、その他（カイロミクロン）に相当する5つの分画が得られる。

HPLC法でもHDL、LDL、IDL、VLDL、カイロミクロンなどに相当する分画に分類可能である。

外因性代謝経路

外因性代謝経路は小腸から吸収した脂質の体内輸送に関与している^[9][2][6]。

① 小腸粘膜では吸収した脂質から大量の中性脂肪を含むカイロミクロンが合成される。カイロミクロンはアポB-48を主要アポリポタンパク質とし、中性脂肪を大量に含む巨大な粒子である。最初の段階ではアポB-48とアポA群を持っている。

② カイロミクロンは小腸粘膜からリンパ管に移送され胸管から大循環に入る。カイロミクロンは血中でHDLからアポC-II・アポC-III・アポEを受け取り成熟カイロミクロンとなる。

③ 血中のカイロミクロンはVLDL同様に毛細血管内皮表面のリポタンパク質リパーゼ（LPL）により中性脂肪が加水分解されて、より小さなカイロミクロンレムナントとなる。

④ カイロミクロンレムナントはアポEによりLDL受容体関連タンパク質1（LRP1）やLDL受容体に結合して肝細胞に取り込まれる。

内因性代謝経路

内因性代謝経路は肝臓で合成された脂質の体内輸送に関与している^[9][2][6]。

① 肝臓ではVLDLが合成・分泌される。VLDLはアポB-100を主要アポリポタンパク質とし、中性脂肪を多く含む大きな粒子である。VLDLは、HDLからアポC-II・アポC-III・アポEを受け取って成熟VLDLになる。

② VLDLは、カイロミクロンと同様に、毛細血管内皮細胞表面に結合しているリポタンパク質リパーゼ（LPL）により中性脂肪が加水分解されて、より小さなIDLとなる。この際、アポC-IIはLPLの活性化、アポC-IIIはLPLの阻害作用を発揮する。

③ IDLの一部は肝臓でLDL受容体（アポEおよびアポB-100）およびLDL受容体関連タンパク質1（アポE）を介して取り込まれる。 残りのIDLは肝性リパーゼにより中性脂肪が加水分解されて減少し、さらに小さなLDLとなる。

④ LDLはアポB-100を介して肝臓のLDL受容体に結合し血中から除去される。また、末梢組織の細胞もLDL受容体が発現しており、LDLを細胞内に取り込む。（酸化などの修飾を受けたLDLはマクロファージにスカベンジャー受容体経由で取り込まれる。）

コレステロール逆転送系

コレステロール逆転送系は末梢細胞のコレステロールを、肝臓（コレステロール合成の中心）に逆輸送（回収）する^{[9][2][6][14]}。

① ディスク状の未成熟HDLは肝臓および小腸で合成される。

② 未成熟HDLは血流にのって移動しながら末梢細胞の膜のコレステロールを除去し、LCAT（レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ）の作用でエステル化して内部に蓄えて、球状の成熟HDLになっていく。末梢細胞からコレステロールを除去する際の主要な輸送担体はABCA1であるが、成熟HDLへのコレステロールの輸送にはABCG1も関与する。

③ HDLに含まれるコレステロールエステルは、CETP（コレステロールエステル転送タンパク質）の作用でVLDL・IDL・LDLに中性脂肪と交換で取り込まれる。VLDL・IDL・LDLに移動したコレステロールは肝臓のLDL受容体を介して肝細胞に取り込まれるが、これは間接的なコレステロールの逆転送経路である。

④ 肝臓のスカベンジャー受容体BI（英語版）を介して、HDL中のコレステロールエステルが直接肝細胞に取り込まれる経路も存在する。

リポタンパク質代謝で重要な酵素・輸送タンパク質

LPL

リポタンパク質リパーゼ（lipoprotein lipase、LPL）は脂肪組織、心筋、骨格筋、乳腺などに発現しており、それらの組織の毛細血管内皮細胞表面に結合している。 カイロミクロンやVLDLの中性脂肪を加水分解して遊離脂肪酸を放出させる^[9]。

肝性リパーゼ

肝性リパーゼ(hepatic lipase、HL。別名：hepatic triglyceride lipase、 HTGL）は肝臓で合成され、肝臓の類洞内皮表面に存在している。 小粒子VLDL、IDLなどの中性脂肪・リン脂質を加水分解することによりLDL形成に関与する。 また、大粒子HDL（HDL₂）の中性脂肪・リン脂質を加水分解してHDL₃に変化させる。 肝性リパーゼ欠損症は稀であるが、IDLなどのVLDLレムナントが血中に蓄積する^[9]。

LCAT

レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（Lecithin-cholesterol acyltransferase、LCAT）は肝臓で産生され血漿中に存在する。 HDLに結合して遊離コレステロールをコレステロールエステルに変換し、HDL脂質コアに取り込む。 LCATの主な活性化因子はアポA-Iである。 LCAT欠損症では著明な低HDL-C血症がみられる^[9][15]。

CETP

コレステロールエステル転送タンパク質（cholesteryl ester transfer protein、 CETP）は血漿中に存在する。HDLと結合して、HDLからVLDL・IDL・LDLへコレステロールエステルを転送し、交換にVLDL・IDL・LDLの中性脂肪をHDLに取り込む。 CETP欠損症は高HDL-C血症をきたす。日本人にはCETPの欠損・変異が多く、日本人の高HDL-C血症の原因の一つと考えられている^[9]。

ABCA1・ABCG1

ATP結合カセット輸送体A1（ATP-binding cassette transporter A1、ABCA1）は末梢組織細胞の膜輸送体であり、末梢組織細胞のコレステロールをHDLに転送するのに主に関与する。コレステロール逆転送系で重要な役割を果たしており、 ABCA1の異常は低HDL-C血症を伴うタンジール病の原因となる^[1]。なお、成熟HDLへのコレステロールの輸送には、ABCG1（ATP結合カセット輸送体G1）も関与する^[16]。

カイロミクロン

性状

カイロミクロンは最大（75〜1,200 nm）かつ最も低比重（0.94 g/mL未満）のリポタンパク質である。 80〜90 %程度が中性脂肪で構成されている^[17][18][6]。

主要アポリポタンパク質

生成時には構造アポリポタンパク質としてアポB-48を持つ。さらに、血中で、HDLからアポC-IIやアポEを受け取る。 なお、アポA-I、A-IIなどのアポA群もカイロミクロンに存在するが、カイロミクロン上での機能は十分には解明されていない^[17]。

機能

カイロミクロンの主要な機能は食事由来（外因性）の脂質（主に中性脂肪）の輸送である^[17]。

代謝

小腸で合成される。 腸管から吸収された脂質が腸管粘膜でカイロミクロンに再構成され、リンパ管を通り血中に入る。毛細血管内皮表面のリポタンパク質リパーゼ（LPL）により中性脂肪が加水分解され、生成した脂肪酸を末梢組織に供給する。最終的には、カイロミクロンレムナントとして、アポEを介して肝臓の受容体（LDL受容体関連タンパク質1やLDL受容体）で取り込まれる^[17]。

疾患との関係

高カイロミクロン血症は、リポタンパク質リパーゼ（LPL）の欠損症や、その補因子（アポC-II）などの異常により生じる。 高カイロミクロン血症は急性膵炎を合併することがある^[19][20][17] 。

VLDL

性状

VLDL（very-low-density lipoprotein、超低比重／超低密度リポタンパク質）は、径30〜80 nmでカイロミクロンに次いで大きなリポタンパク質である。低密度（0.93〜1.006 g/mL）で中性脂肪が脂質コアの大部分を占めるリポタンパク質である^[21][6]。

主要アポリポタンパク質

VLDLの主要なアポリポタンパク質はアポB-100である。VLDLが肝臓で合成されて血中に放出された後、アポC-II、アポEを血中のHDLから獲得して成熟VLDLとなる。

機能

VLDLの主要な機能は肝臓で合成された（内因性）の中性脂肪の輸送である。VLDLは中性脂肪を末梢の脂肪組織、心筋・筋組織などに供給し、末梢組織ではそれをエネルギー源として蓄積または消費する^[21]。

代謝

VLDL合成は脂質の経口摂取に影響される。 VLDLのアポC-IIは、毛細血管内皮表面上のLPL（リポタンパク質リパーゼ）を活性化してVLDLの中性脂肪を加水分解し、遊離脂肪酸として末梢組織に供給している。並行して、血漿中のCETPにより、VLDLの中性脂肪とHDLのコレステロールエステルの交換が起こる。 中性脂肪を末梢組織やHDLに供給して脂質コアが縮小したVLDLは、最終的にIDLとなる^[22][21]。

疾患との関係

VLDLはアポB-100を含有するリポタンパク質として、動脈硬化性疾患の危険因子である（大型のVLDLそのものは血管内膜に入りにくく、VLDLのレムナントが重要とされる）。その他、非アルコール性脂肪性肝疾患などとも関連するとされている。 一般に、肥満・インスリン抵抗性・メタボリックシンドロームはVLDLを上昇させる^[21]。

IDL

IDL（intermediate-density lipoprotein、中間比重／中間密度リポタンパク質）はVLDLが最終的にLDLとなる代謝過程の中間体である^[22]。

性状

IDLは直径25〜35 nm、比重はVLDLとLDLの中間の1.006〜1.019である。また脂質コアはコレステロールエステルが中性脂肪より多くなってきている^[22]。

主要なアポリポタンパク質

IDLは主要アポリポタンパク質としてアポB-100を1個含むほか、アポE、アポC-I、アポC-II、アポC-IIIなどを含む。 アポEはIDLの肝臓でのLDL受容体やLDL受容体関連タンパク質1によるクリアランス（取り込み）に関与する。 アポEのアイソフォームであるアポE2はLDL受容体やLDL受容体関連タンパク質1に対する親和性が低いため、IDLのクリアランスが低下し、WHO分類III型家族性高リポタンパク質血症を発症する場合がある。 アポC-IはLCATの活性化に関与する。アポC-IIはLPLの補因子である。アポC-IIIはLPLを抑制する。 アポC-IIIはLPLの抑制によりアポBを含むリポタンパク質の血中滞留を生じるため動脈硬化促進作用を持つと考えられている^[22]。

機能

新規に生成したIDLの約半分は肝細胞にLDL受容体とアポEを介して取り込まれ、コレステロールや中性脂肪を供給する^[22][21]。

代謝

VLDLの中性脂肪がLPLを介して減少して生成したIDLは、引き続き、肝性リパーゼにより中性脂肪を除去されてLDLになる^[22]。

疾患との関係

IDLはアポB-100を含む動脈硬化惹起性リポタンパク質の一つである。 アポEの変異（アポE2）はIDLの除去を遅らせ、ホモ接合体ではIDLやカイロミクロンレムナントが蓄積する（III型高脂血症）^[22]。

LDL

LDLは末梢組織へのコレステロールの輸送の主要な担い手である。

性状

LDL（低比重／低密度リポタンパク質）は直径 18〜25 nm程度、密度 1.019〜1.063 g/mL のリポタンパク質である。 LDLは含有するコレステロールが重量比で50 %前後とリポタンパク質の中では最も多い^[6][18]。

主要なアポリポタンパク質

アポB-100を粒子毎に1個もつ^[1]。

機能

LDLの主要な機能は末梢組織へのコレステロールの輸送である。 また、LDLをはじめとするアポBを持つリポタンパク質（LDL、IDL、VLDLレムナント、カイロミクロンレムナント、リポタンパク質(a)など）は動脈内膜内に滞留し、酸化・変性して炎症を惹起するとともに、マクロファージに取り込まれて泡沫細胞やアテローム性プラークの形成に関与する。このため、LDLに含まれるコレステロール（LDL-C）は俗に「悪玉コレステロール」とも呼ばれる^[18][23]。 なお、臨床検査で報告されるLDL-CにはIDLやLp(a)中のコレステロールも含まれている（LDL-Cは、カイロミクロン・VLDL・HDLを除いた後に残るリポタンパク質のコレステロールとして測定、または計算されるためである）^[24]。

代謝

末梢組織の細胞にはLDL受容体が発現しており、LDLを細胞内に取り込む。 最終的にLDLはアポB-100を介して肝臓のLDL受容体に結合し血中から除去される（肝臓のLDL受容体の量は、細胞内コレステロールレベルにより転写因子SREBPを介して発現が促進される。LDL受容体の分解はPCSK9により調節されている）^[22]。

疾患との関係

LDLは重要な動脈硬化惹起性リポタンパク質であり、LDL高値はアテローム性動脈硬化の重要な危険因子である。 血管内膜内のマクロファージは酸化LDLなどの変性したリポタンパク質をスカベンジャー受容体（CD36、SRA、LOX-1など）経由で取り込む（LDL受容体とは異なり、細胞内コレステロール量によるフィードバックはかからない）。その結果、泡沫細胞が形成され動脈硬化が進展する^[18][25]。 LDLが上昇する疾患の代表的なものが家族性高コレステロール血症である。LDL受容体遺伝子の機能喪失型変異、アポB遺伝子の変異（LDL受容体への親和性低下）、PCSK9遺伝子の機能獲得型変異などにより、LDLコレステロールが著しい高値を示し（ヘテロ接合体で200 mg/dL前後、ホモ接合体で600 mg/dL前後 ）、 若年時から動脈硬化性心血管疾患を引き起こす^[21][26][1]。

HDL

HDLはコレステロールの逆転送系を担っている^[14][30]。

性状

HDL（高比重／高密度リポタンパク質）は、直径 5〜12 nm程度、密度は1.063〜1.210 の、最も小さく高密度（タンパク質の占める割合の大きい）のリポタンパク質である。 HDLは、さらに、比重1.063〜1.125のHDL₂と1.125〜1.21のHDL₃などの亜分画に分けられることがある。 HDL₃はより小型・高密度でコレステロール含量が少なく、コレステロールを取り込む能力が高いとされる。 HDL₂はより大型・低密度でコレステロールを多く含む形態である^[30]。

アポリポタンパク質

アポA-IがHDLの主要なアポリポタンパク質であり、アポC、アポEも存在する。 アポA-IはLCATを活性化する。 アポA-IIも構造タンパク質であるが、機能は十分解明されていない。 アポC-IはCETPを抑制し、LCATの活性化にも関与するとされる。 アポC-IIはLPLの補因子である。アポC-IIIはLPLを抑制する。 アポEはLDL受容体のリガンドである^[14]。

機能

HDLの主要な機能はコレステロールの逆転送、すなわち、末梢組織のコレステロールの肝臓への輸送である。 マクロファージを含む、ほとんどの末梢組織の細胞はコレステロールを分解することができないため、 過剰なコレステロールを肝臓に回収する仕組みが必要となる^[14]。 HDLには動脈硬化巣の泡沫細胞のコレステロールを除去することにより動脈硬化を抑制し、関連する動脈内膜内の炎症を沈静化させる作用もある^[14]。 このため、HDLに含まれるコレステロール（HDL-C）を俗に「善玉コレステロール」と呼ぶことがある（ただし、HDL-C濃度は必ずしもHDL機能に並行するとは限らない）^[9]。

代謝

肝臓および小腸で合成された未成熟のディスク状HDLは、全身を循環しながら末梢細胞の膜のコレステロールやリン脂質を受け取る。この際の主要な輸送担体はABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）である。取り込んだコレステロールをHDL上のLCAT（レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ）の作用でエステル化して内部に蓄えて、球状の成熟HDLになっていく。 HDLに含まれるコレステロールエステルは、CETP（コレステロールエステル転送タンパク質）の作用でVLDL・IDL・LDLに中性脂肪と交換で取り込まれる。VLDL・IDL・LDLに移動したコレステロールは最終的に肝臓のLDL受容体を介して肝細胞に取り込まれる。 肝臓のスカベンジャー受容体B1（SR-BI（英語版））はHDLのアポA-Iを認識して、HDL中のコレステロールエステル（粒子全体ではない）を直接肝細胞に取り込む。 脂質コアのコレステロールがこのように除去され、肝性リパーゼで中性脂肪も除去されたHDLは小さくなり、アポA-Iを放出して分解される^[14]。 その他、一部のHDLについては、HDL上のアポE経由でLDL受容体に結合し肝細胞に取り込まれて分解される経路も存在すると考えられている^[30]。

疾患との関係

HDL低値は動脈硬化の危険因子と考えられている。ただし、HDLが多いほど動脈硬化性疾患のリスクが減るわけでは必ずしも無く、著しい高HDL-C血症では動脈硬化のリスクが逆に高いことが示唆されている^[9]。 なお、家族性低HDL-C血症の原因として、タンジール病（ABCA1の異常）、LCAT欠損症、アポリポタンパク質A-I欠損症などが知られている^{[7] [31][32]}。

リポタンパク質(a)

リポタンパク質(a)（Lp(a)）は、LDLのアポB-100にアポ(a)がジスルフィド結合した特殊なリポタンパク質である。 動脈硬化惹起作用が強いとされる^[9]。

性状

Lp(a)は径25〜30 nm程度で、LDLにオーバーラップする比重（1.05〜1.12^[33]、文献によっては 1.040〜1.090^[6]）を持ち、超遠心のみではLDLと完全に分離するのは困難である^[34]。

アポリポタンパク質

アポB-100にアポ(a)（Lp(a)）がジスルフィド結合している。 Lp(a)のアポ(a)分子にはプラスミノーゲン類似のクリングル構造（英語版）を持つ領域があり、クリングルIV-2の繰り返し数が2〜42回と著明な遺伝的フェノタイプ差がある。一般にクリングル数が多くサイズが大きいほど血中濃度が低い傾向がある。 なお、Lp(a)の比重も、アポ(a)分子の大きさに大きく影響される^[33][9]。

なお、通常の脂質検査では、Lp(a)中のコレステロールはLDLコレステロールに含まれる^{[注 6] [31][32]}。

機能

Lp(a)の生理的機能は知られていない^{[注 7]}。 Lp(a)は動脈硬化惹起作用が強いとされ、その機序としては、アポB含有リポタンパク質全般に共通する動脈内膜への滞留などの他に、プラスミノーゲンとの相同性によりプラスミノーゲンの作用に干渉して血栓形成を促進すること、動脈壁に接着しやすいことなどがあげられている。日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版」でも動脈硬化性疾患の危険因子としてあげられている^[7]。

代謝

アポ(a)とアポB-100はそれぞれ肝臓で合成されて結合すると考えられている^[35]。 Lp(a)の脂質部分は、VLDL由来ではなく、Lp(a)のアポB-100部分に関連して形成されると考えられている。 Lp(a)が血中から除去される機序は十分解明されていない。LDL受容体の関与は限定的と考えられている^[36]。

疾患との関係

Lp(a)濃度には遺伝的要因が大きく関与しており、人種差・個人差が大きい。しかし、同一個人内では、炎症で上昇するのを除けば、比較的安定している。炎症以外の疾患では、腎不全、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下症などで上昇する^[9]。 Lp(a)は動脈硬化の独立した危険因子と考えられており、その機序としては、プラスミノーゲンに干渉して線溶系を抑制し血栓形成を促進する可能性などが考えられている。Lp(a)高値が認められた場合は脂質異常症の治療を強化することが推奨されている^[28]。ただし、リスク閾値は国により異なる。 現在のところでは、Lp(a)を低下させる治療の有用性はあきらかではない^{[注 8][31][7]}。

リポタンパク質X

リポタンパク質X (LpX、またはLp-X)は病的なリポタンパク質である。タンパク質としてアルブミン（と若干のアポE）をもつ。遊離コレステロールとリン脂質が多くコレステロールエステルが少ない。通常のリポタンパク質代謝経路を通過せず、最終的には肝臓や脾臓の網内系で処理される。LpXが出現する病態としては、胆汁うっ滞性疾患（閉塞性黄疸、原発性胆汁性胆管炎など）、LCAT欠損症、移植片対宿主病、脂肪製剤の静脈投与後などがある。胆汁うっ滞時の高コレステロール血症の原因の一部はLpXによることがある^[37][38]。

通常の脂質検査ではLpXを区別するのは困難であり、LpXのコレステロールはLDL-Cとして測定されうる（LpXの比重は主に1.019〜1.063付近で、LDLと同じ程度である）。 他の脂質異常症との鑑別にはアポBの測定や電気泳動などが必要になることがある。 LpXはアポBは持たず、動脈硬化惹起性はあきらかではない（LpXの径は50〜70 nmとVLDLレベルの大きさであり、動脈の内膜に入りにくいと考えられている）。 LpXの有害作用としては、過粘稠度症候群（英語版）や黄色腫（特に手掌）、それにLCAT欠損症では腎障害がある。 通常の脂質降下剤は無効で、原疾患の治療を行う。過粘稠度症候群に対しては血漿交換が行われることがある^[37][38]。