低分子量ヘパリン

ヘパリン（＝未分画ヘパリン）との違いは以下のとおりである。

• 平均分子量：ヘパリンは約15kDa、LMWHは約4.5kDaである^[4]。
• 術後の静脈血栓塞栓症予防用途では、ヘパリンよりも皮下投与回数が少ない。
• 静脈血栓塞栓症の治療や不安定狭心症において、高用量ヘパリンの静脈内投与に代えて、1日1～2回の皮下注射を行う。
• 高用量ヘパリンのような凝固パラメータ（APTT）のモニタリングは必要ない^[5]。
• 出血のリスクが少ない可能性がある。
• 長期使用における骨粗鬆症のリスクが少ない。
• ヘパリンの副作用であるヘパリン起因性血小板減少症のリスクが小さい。
• ヘパリンの抗凝固作用は硫酸プロタミンで通常可逆的であるが、LMWHに対するプロタミンの作用は限定的である。
• LMWHはヘパリンに比べトロンビンに対する作用が弱いが、第Xa因子に対する作用はほぼ同じである。
• 腎クリアランスの関係から、LMWHは未分画ヘパリンが安全に使用できる腎臓病患者には禁忌とされている。

LMWH、ヘパリン、亜硫酸塩またはベンジルアルコールに対するアレルギーのある患者、活動性の大出血のある患者、ヘパリンによる血小板数低下（ヘパリン起因性血小板減少症）の病歴のある患者では、LMWHの使用を避ける必要がある。脳出血や消化管出血などの急性出血では、高用量の投与は禁忌とされている。LMWHは、未分画ヘパリンよりも排泄を腎機能に依存しているため、腎不全患者では生物学的半減期が延長することがあり、クレアチニンクリアランス（CrCl）<30mL/minの環境での使用は避ける必要がある^[6]。未分画ヘパリンを代わりに使用する以外に、投与量を減らしたり、抗Xa活性をモニタリングして治療の指針とすることが可能な場合がある^[7]。

最も一般的な副作用は、出血（重篤または致死的）、アレルギー反応、注射部位反応、および肝酵素検査の上昇（通常は無症状）である^[8]。ヘパリンおよびLMWHの使用は、時に血小板数の減少を引き起こし、ヘパリン起因性血小板減少症と呼ばれる合併症を引き起こすことがある^[9]。臨床的に良性で非免疫性の可逆性型（I型）と稀でより重篤な免疫介在型（II型）の2種類が報告されている。HIT II型は、ヘパリンと血小板第4因子（PF4）の複合体を認識する自己抗体の形成によって引き起こされ、したがって血栓性合併症のかなりのリスクを伴う。その発生率を推定することは困難であるが、未分画ヘパリンで治療した患者の5％、LMWHで治療した患者の1％程度に達する可能性がある^[8]。

アンチトロンビン（AT）はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、血漿中の主要な凝固プロテアーゼ阻害剤である^[11]。LMWHは、5糖の配列を介してATに結合することにより、凝固過程を阻害する。この結合は、ATの構造変化をもたらし、活性化第X因子（第Xa因子）の阻害を加速する。ヘパリンによって活性化されたATと異なり、LMWHによって活性化されたATはトロンビン（IIa因子）を阻害できず、凝固第Xa因子を阻害するのみである。

LMWHの効果は、部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化凝固時間（ACT）試験で許容できる範囲で測定することができない^[12]。むしろLMWH療法は、凝固時間ではなく抗第Xa因子活性を測定する抗第Xa因子アッセイによってモニターされる。抗第Xa因子測定法の方法は、患者の血漿に既知の量の過剰な組換え第X因子と過剰なアンチトロンビンを添加することである。もし、患者の血漿中にヘパリンまたはLMWHが存在すれば、アンチトロンビンと結合して第X因子と複合体を形成し、第X因子になるのを阻害する^[13]。残存する第Xa因子の量は血漿中のヘパリン・LMWHの量に反比例する。残留第Xa因子の量は、第Xa因子の天然基質を模倣した発色基質を添加し、残留第Xa因子を切断させ、発色化合物を放出させ、分光光度計で検出することが可能である^[13]。過剰量のアンチトロンビンが反応に供されるため、患者のアンチトロンビン欠乏は測定に影響を及ぼさない^[13]。結果は抗第Xa因子の単位/mLで示され、値が高いほど血漿サンプル中の抗凝固性が高く、値が低いほど抗凝固性が低いことを示している^[13]。

LMWHは抗Xa因子活性が70ユニット/mg以上で、抗Xa因子活性と抗トロンビン活性の比が1.5以上である^[14]。

低分子ヘパリンの製造には、さまざまなヘパリン解重合法が用いられている^[2]。以下にその方法を示す。

• 過酸化水素による酸化的解重合（アルデパリン）
• 亜硝酸イソアミルによる脱アミノ化開裂（セルトパリン）
• アルカリβ-脱離開裂を用いるヘパリンのベンジルエステル切断（エノキサパリン）
• Cu²⁺と過酸化水素による酸化的解重合（パルナパリン）
• ヘパリナーゼ酵素によるβ-脱離開裂（チンザパリン）
• 亜硝酸による脱アミノ化開裂（ダルテパリン、リビパリン、ナドロパリン）

亜硝酸による脱アミノ化開裂により、生成するオリゴ糖の還元末端に天然に存在しないアンヒドロマンノース残基が形成される。これはその後、適切な還元剤を用いてアンヒドロマンニトールに変換することができる。

同様に、化学的および酵素的なβ-脱離により、非還元末端に不飽和のウロン酸残基（UA）が形成される。

これらとは別に、低分子ヘパリンは単純な二糖類から化学酵素的に合成することもできる^[16]。