Difluormethylierung

Zu den klassischen Methoden zur Bildung von Difluormethylgruppen gehört die Umsetzung von Aldehyden mit Diethylaminoschwefeltrifluorid, wobei allerdings kein zusätzliches Kohlenstoffatom eingeführt. Diese Methode hat den Nachteil, dass sie drastische Reaktionsbedingungen erfordert. Enolate können mit Trifluormethan, Difluormethyltrimethylsilan, Difluormethyltributylzinn oder Zinkdifluormethansulfonat difluormethyliert werden. Eine neuere Entwicklung ist das Hu-Reagenz (N-Tosyl-S-difluormethyl-S-phenylsulfoximin). Reagenzien der Form Z-CF₂-Y können eine CF₂Y-Gruppe in ein Molekül einführen und die Y-Gruppe dann durch Reduktion entfernt werden. Zu diesen Verbindungen gehören Ethyl(bromdifluoracetat), (Trimethylsilyldifluormethyl)phenylsulfon, (Bromdifluormethyl)phenylsulfon, (Ioddifluormethyl)phenylsulfon und Diethyl(Bromdifluormethylphosphonat).^[1]

Difluormethylgruppen können durch Organometallverbindungen übertragen werden. So können aus metallischem Cadmium und Difluoriodmethan Organocadmiumverbindungen gewonnen werden: Bis(difluormethyl)cadmium und Difluormethylcadmiumiodid. Letzteres kann mit Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid in Difluormethylkupfer umgewandelt werden, das jedoch sehr instabil ist, auch im Gegensatz zum ähnlichen Trifluormethylkupfer. Organozinkverbindungen für die Difluormethylierung können aus Zink und Bromdifluormethan gewonnen werden. Die Verbindungen auf der Basis von Cadmium, Kupfer und Zink zeigen je nach Metall unterschiedliche Selektivitäten, beispielsweise das Ausmaß der Doppelbindungsumlagerung bei der Einführung einer Difluormethylgruppe in Cinnamylchlorid oder Cinnamylbromid. Eine sehr stabile Organozinkverbindung als Difluormethylierungsreagenz ist aus Difluoriodmethan und Diethylzink in DMPU zugänglich.^[2]

Durch Einsatz von Kupfer(I)-iodid können Difluormethyltrimethylsilan oder Difluormethyltributylzinn mit Aryliodiden und Vinyliodiden gekuppelt werden. Auch eine Umsetzung von Aryldiazoniumsalzen mit Kupfer(I)-thiocyanat und Difluormethyltrimethylsilan ist bekannt, ebenso wie verschiedene Kupplungsreaktionen mit Palladium als Katalysator. Radikalische Difluormethylierungen nutzen beispielsweise Zinkdifluormethansulfonat, das aus metallischem Zink mit Difluormethansulfonylchlorid gewonnen werden kann.^[2]

Die Einführung von Difluormethylgruppen in Moleküle spielt eine Rolle im zielgerichteten Design von Pharmazeutika und Pestiziden. Die Difluormethylgruppe ist ebenso wie eine Trifluormethylgruppe stark lipophil, zusätzlich aber leicht sauer, sodass sie Wasserstoffbrückenbindungen als zusätzliche Interaktionsform mit biologischen Zielmolekülen eingehen kann. Zu den Pharmazeutika mit Difluormethylgruppe gehören Roflumilast und Pantoprazol. Zu den Pestiziden gehören beispielsweise Benzovindiflupyr und Fluxapyroxad.^[1]