Lymphome diffus à grandes cellules B

C'est le type de lymphome le plus fréquent chez l’adulte^[6], avec une incidence de 7 à 8 cas pour 100 000 personnes aux États-Unis^[7],[8]. Ce cancer touche principalement les individus âgés, avec un âge médian de diagnostic d'environ 70 ans^[8]. Il peut toucher des enfants ou de jeunes adultes dans de rares cas^[9].

Son incidence est estimée à 150 000 cas dans le monde en 2024^[10].

Le LDGC-B est une tumeur agressive qui peut émerger pratiquement en tout point du corps^[11]. Le premier signe de la maladie est typiquement une masse croissant rapidement, parfois avec associée avec une fièvre, une perte de poids involontaire et des sueurs nocturnes^[12].

Les causes des lymphomes diffus à grandes cellules B ne sont pas bien connues et sont très probablement multifactorielles^[13], avec une participation génétique^[14].

Bien que le lymphome diffus à grandes cellules B ne soit pas considéré comme héréditaire, des études d'association pangénomique ont révélé plusieurs loci de susceptibilité génétique, impliquant des voies liées à la fonction immunitaire^[15].

D'un autre côté, divers facteurs réduisent le risque de lymphomes diffus à grandes cellules B . Parmi ceux-ci, une exposition solaire accrue est significativement associée à une diminution du risque^[15]. La consommation d'alcool, la consommation de légumes, les allergies, l'exposition au soleil et la transfusion sanguine seraient liés à une réduction du risque^{[16],[17],[18],[19],[20]}. Le rôle du tabac fait débat.

Il existe association positive entre le lymphomes diffus à grandes cellules B et diverses maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjögren et l’anémie hémolytique. Il existe une association modérée entre la polyarthrite rhumatoïde et le lymphomes diffus à grandes cellules B, ainsi qu’une association limite entre le lupus érythémateux systémique et le lymphomes diffus à grandes cellules B^[21].

Des données épidémiologiques solides ont également mis en évidence une association entre certains virus et un risque accru de lymphomes diffus à grandes cellules B . Parmi ces agents figurent le VIH, le virus herpes humain 8, le virus de l’hépatite C et le virus Epstein-Barr ^[22], tous associés à une augmentation du risque de lymphomes diffus à grandes cellules B^[23],[24].

Le virus Epstein-Barr, considéré comme un virus oncogène, provoque des lymphomes en induisant une hyperstimulation des lymphocytes B. La fréquence du lymphomes diffus à grandes cellules B représente environ 10 % des individus positifs pour le virus Epstein-Barr^[25]. Le taux d'incidence du lymphomes diffus à grandes cellules B lié au virus Epstein-Barr est de 100 à 140 pour 100 000 personnes^[26].

L’association entre le virus de l'immunodéficience humaine et le lymphomes diffus à grandes cellules B est bien établie : chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine, le lymphomes diffus à grandes cellules B constitue le sous-type de lymphome non hodgkidien le plus fréquent, représentant environ 50 à 70 % des cas^{[27],[28],[29]}. Le virus de l'hépatite C est associé à un risque accru de lymphomes diffus à grandes cellules B^[30].

Les centres germinatifs sont des microenvironnements spécialisés où les lymphocytes B subissent une expansion clonale et une hypermutation somatique afin de générer des cellules productrices d' anticorps de haute affinité. Ces processus sont coordonnés par des programmes transcriptionnels et épigénétiques qui déterminent les choix de destinée des cellules B, assurant l’équilibre entre prolifération, différenciation et survie . La perturbation de ces mécanismes régulateurs peut maintenir les cellules B dans un état aberrant de type cellule B du centre germinatif, favorisant une prolifération incontrôlée, une survie accrue et la lymphomagenèse.

Au sein du centre germinatif, on distingue deux régions caractérisées par une activité proliférative élevée ou faible. Dans la zone sombre , de grands lymphocytes B (centroblaste) proliférants subissent l' hypermutation somatique et se différencient en petits lymphocytes B (centrocyte) quiescents qui peuplent la zone claire. Les lymphocytes B de la zone claire peuvent se différencier en plasmoblastes, un stade transitoire vers les plasmocytes , ou en lymphocyte B à mémoire. À l’inverse, les petits lymphocytes B qui ont perdu leur affinité récepteur des lymphocytes B–antigène ou qui sont supplantés par d’autres ne reçoivent pas une stimulation adéquate et entrent en apoptose. Les cellules B à forte affinité BCR peuvent également réintégrer la zone sombre pour subir de nouveaux cycles de prolifération et de diversification du récepteur des lymphocytes B, un processus cyclique appelé réentrée dans le centre germinatif. Cette transition nécessite l’induction transitoire des transcrits de c-MYC dans les lymphocytes B de la zone claire sélectionnées positivement. La décision finale du destin des cellules B de la zone sombre implique la sortie du centre germinatif et l’activation de programmes de différenciation terminale, associées à la répression et à la dé-répression des signatures des cellules B mémoire ou des plasmocytes.

Le statut pro-prolifératif et pro-mutagène des cellules B du centre germinatif accroît le risque d’acquisition de mutations oncogéniques. Leur capacité proliférative massive repose sur l’inactivation transitoire de suppresseurs de tumeurs, tels que TP53 ou CDKN1A, et est maintenue par le régulateur du cycle cellulaire c-MYC, ce qui assure collectivement une progression rapide du cycle cellulaire ^[31]. Parallèlement, la diversification du répertoire des anticorps via la désaminase de cytidine induite par l’activation (AID) est associée à une atténuation des capteurs de dommages à l’ADN, augmentant encore le risque d’acquisition d’événements oncogéniques. De plus, les processus de diversification des immunoglobulines médiés par l’AID font intervenir des systèmes de réparation de l’ADN sujets à erreurs, susceptibles d’augmenter les translocations chromosomiques en plaçant des oncogènes sous le contrôle d’enhancers d’Ig, conduisant à leur expression constitutive (par exemple MYC, BCL2, BCL6) ^[31].

Des altérations des profils transcriptomiques et épigénétiques, essentiels à la différenciation normale des lymphocytes B du centre germinatif, peuvent empêcher ces cellules d’achever leur différenciation en plasmocytes ou en cellules B mémoire . En conséquence, les cellules sont bloquées dans un état aberrant de type lymphocyte B du centre germinatif, maintenu par des programmes épigénétiques et transcriptionnels dérégulés . Ces altérations renforcent des états de la chromatine qui verrouillent les lymphocytes B du centre germinatif dans un état d’auto-renouvellement et de forte prolifération, augmentant ainsi le risque de développement de lymphomes B.

L'interaction entre la signalisation NF-κB et la voie de signalisation PI3K/AKT dans le lymphome diffus à grandes cellules B est un phénomène important. La prolifération et la survie des cellules activées du lymphome diffus à grandes cellules B nécessitent une signalisation active du récepteur des cellules B, et l'activation de la signalisation NF-κB est détectée dans environ 10 % des cellules activées. La cascade de signalisation NF-κB a été suggérée comme cible potentielle pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B^[32],[33]. Des découvertes récentes ont révélé que la phosphoinositide 3-kinase active la signalisation NF-κB et le copanlisib, un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase peut bloquer efficacement la double signalisation PI3K/AKT - NF-κB dans les cellules activées du lymphome diffus à grandes cellules B , conduisant à une régression tumorale^[34]. L'inhibition du phosphoinositide 3-kinase dans le lymphome diffus à grandes cellules B s'est également avérée diminuer l'activité de NF-κB^[35].

Le lymphome diffus à grandes cellules B est classé en deux sous-types principaux selon l’origine cellulaire : une lignée de cellules B du centre germinatif (GCB) et une lignée non-GCB (ou de type ABC – activated B-cell-like). Les non GCB-ABC constituent le dernier sous type. Ces sous-types diffèrent à la fois sur le plan moléculaire et en termes de comportement clinique^[36]. Des études de séquençage du transcriptome montrent que chaque sous-type présente des mutations génétiques caractéristiques distinctes^{[37],[38],[39]}. Les patients atteints de la forme non-centre germinatif ont un pronostic moins favorable que ceux atteints de la forme non-centre germinatif lorsqu’ils sont traités par le traitement de première ligne^{[40],[41],[42],[43],[44]}.

L’utilisation des micropuces à ADN pour analyser les profils d’expression génique constitue une autre méthode de classification du lymphome diffus à grandes cellules B, en lien avec différents aspects de la biologie de la maladie. Les microenvironnements tumoraux se caractérisent par une expression différentielle de gènes impliqués dans la phosphorylation oxydative, la signalisation du récepteur des lymphocytes B, ainsi que dans la réponse inflammatoire de l’hôte^[45]. La pathogénie du lymphome diffus à grandes cellules B implique des mutations somatiques, notamment des aberrations chromosomiques, des translocations et des variations du nombre de copies dans des régions chromosomiques spécifiques. Grâce au séquençage de l’ARN, on observe une fréquence de mutations somatiques de 3 à 6 mutations par tumeur, plus fréquente que dans le carcinome rénal ou la leucémie aiguë, mais bien inférieure à celle des tumeurs solides, comme les mélanomes ou les cancers du poumon (plus de 10 mutations)^{[46],[47],[48]}. Chaque lymphome présente entre 20 et 400 mutations génétiques distinctes affectant les séquences codantes de l’ADN^{[48],[49],[50]}. Les différents sous-types de lymphome diffus à grandes cellules B présentent des mutations génétiques spécifiques, souvent associées au pronostic des patients, certaines mutations n’apparaissant que dans des sous-types particuliers.

Le diagnostic du LDGC-B s'effectue en prélevant par biopsie une partie de la tumeur puis en examinant les tissus au microscope^[51]. Différents sous-types de LDGC-B ont été identifiés, ayant chacun une présentation clinique et un pronostic différent. Les formes, dites à « centre germinal », ont un meilleur pronostic^[52].

L'étude de la présence de variants de certains gènes peut aider à la classification mais n'est pas faite de manière courante^[53].

La tomographie par émissions de positons permet de faire le bilan d'extension de la maladie^[54]. Une atteinte de la moelle osseuse aggrave le pronostic^[55].

Plusieurs scores ont été développés, basés sur l'âge du patient, le taux de LDH, la classification d'Ann Arbor (localisation et diffusion des atteintes) et les symptômes, permettant de classer le lymphome suivant sa gravité^[56].

Le protocole de chimiothérapie combinée avec l'administration d'anticorps monoclonaux , qui se nomme R-CHOP, reste la pierre angulaire du traitement. Le nombre de cycles et le recours à la radiothérapie étant déterminés par le stade et la masse tumorale lors de la présentation. Ce protocole comprend : R : rituximab ; C : cyclophosphamide ; H : doxorubicine (anciennement appelée hydroxydaunorubicine); O: vincristine (Oncovin®)P : prednisone^{[57],[58],[59]}. Ce traitement permet d'obtenir des rémissions durables chez 60 % des patients^[60]. Avec le protocole R-CHOP, 10 % à 15 % des patients présentent une maladie réfractaire primaire et 30 % à 40 % rechutent dans les 2 premières années suivant le diagnostic^[57].

Le lénalidomide s'est révélé prometteur dans le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B. Son effet antitumoral dans les cellules du lymphome diffus à grandes cellules B est associé à la régulation négative du facteur 4 régulateur de l'interféron et à l'inhibition de l'activité NF-κB dépendante du récepteur des cellules B^[61].