Traitement du cancer

Une fois le diagnostic de cancer confirmé par un examen anatomo-pathologisqueil faut rechercher des métastases^{[réf. nécessaire]}. La recherche de métastase se fait d'abord par un examen clinique^{[réf. nécessaire]} puis le plus souvent par une imagerie à résonance magnétique. Bien entendu, en fonction de l'origine du cancer, d'autres examens pour évaluer l'extension et la dissémination de la maladie peuvent être nécessaire.

En tenant compte de l'examen clinique, de résultat histologique (l'origine tissulaire du cancer, par exemple épithéliale ou glandulaire), de l'existence de récepteur, de certaines protéines, de mutation génique ou de gène de fusion, on peut classer le cancer selon son stade clinique, son grade histologique, la présence ou non de récepteur et de mutation génique. Une biopsie récente (petite partie de la tumeur ou de l’échantillon de sang) est analysé et permet de cartographier d'identité spécifique de la tumeur pour rechercher le traitement le plus adapté ayant les meilleurs chances de réussite^[1],[2]. Le stade clinique et le grade histologique sont établis par les sociétés savantes regroupant des professionnels au terme de longue discussion.

Le dossier de la personne doit être discuté en réunion multidisciplinaire réunissant un chirurgien, un radiothérapeute, un oncologue. D'autres professionnels de la santé peuvent intervenir : spécialiste de la nutrition, de la douleur, psychologue etc. La prise en charge de la personne dépend de plusieurs facteurs :

• l'espérance de vie de la personne ;
• l’existence de pathologies associées ;
• les contre-indications aux traitements.

Une fois le plan thérapeutique établi, celui-ci doit être discuté avec la personne en expliquant les risques et les complications possibles de chaque option. Il n'y pas un traitement du cancer. Chaque personne a un cancer différent nécessitant une prise spécifique.

Le traitement est effectué en milieu spécialisé, en règle générale selon une stratégie définie par une équipe médicale pluridisciplinaire (c'est-à-dire comportant des médecins de plusieurs spécialités : oncologie, radiothérapie, chirurgie, gynécologie, gastro-entérologie, etc.).

La chirurgie n'est généralement pratiquée qu'en l'absence de métastase^{[réf. nécessaire]}. Si la chirurgie est possible elle sera plus ou moins associé avec une radiothérapie et parfois précédait ou suivi d'une chimiothérapie. Selon un schéma grossier de traitement, jusqu'à la fin du XX^e siècle, en présence de métastases, on se limite à une radiothérapie avec chimiothérapie. L’apparition de l'immunothérapie bouleverse la prise en charge de certains cancers comme le mélanome. Pour les hémopathies réfractaires au traitement, les thérapies cellulaires constituent un progrès important^{[réf. souhaitée]}. Toutefois, l'évolution des techniques et des connaissances favorise dans certains cas (cancer colorectal par exemple) le recours à l'éxérèse y compris pour le traitement des métastases, avec un taux de survie à 5 ans observé en Suède passant de 8 % pour une approche palliative à 68 %, dans le cas de métastases pulmonaires^[3].

Ces traitements ne sont pas nécessairement disponibles ou remboursés dans tous les pays^[4]. En France, de nombreux essais cliniques sont toujours régulièrement mis en place^[5].

En 1890, Halsted réalisa la première mastectomie radicale, convaincu que le cancer serait plus facilement curable si les techniques chirurgicales étaient plus agressives, évitant ainsi les récidives régionales. Il eut de nombreux adeptes à cette époque, mais grâce aux progrès de la chimiothérapie, de la radiothérapie, de la biologie et de la technologie, la vision actuelle est très différente. La chirurgie radicale a désormais été remplacée par des interventions moins étendues. Le tournant du XX^e siècle a marqué le début du développement des techniques de chirurgie cancérologique, avec la première résection abdomino-périnéale réalisée en 1908 par Miles^[6], la première lobectomie effectuée en 1912^[7],[8] et la première hystérectomie radicale pratiquée par Wertheim en 1906, toutes réalisées selon des critères oncologiques. De plus, en 1904, Young réalisa la première prostatectomie radicale sus-pubienne. La chirurgie moderne a considérablement évolué, les techniques halstédiennes ayant été remplacées par des procédures non invasives telles que la colectomie laparoscopique (pour l’ablation des cancers du côlon)^[9], la vidéothoracoscopie, l’ablation par radiofréquence et des techniques de radiochirurgie^[10]. La chirurgie conservatrice du sein avec prélèvement du ganglion sentinelle est utilisée afin d’améliorer les résultats esthétiques et d’éviter le lymphœdème^[11]. Un autre exemple de chirurgie conservatrice est l’utilisation de la chirurgie laser par laryngoscopie dans les cancers précoces du larynx^[12]. Le développement le plus récent est un système robotisé destiné à l’ablation des cancers de la prostate et du rein^[13].

L’exérèse est une technique nécessitant des équipes entrainées à traiter le cancer diagnostiqué. Pour ce faire, en France, les ARS délivrent des habilitations aux établissement habitués à traiter tel ou tel cancer et pratiquant un nombre d’intervention annuel suffisant. Toutefois, des établissements ne disposant pas de cette habilitation pratiquent ces opérations prétextant une situation d'urgence qui n'est généralement que relative. De ce fait, un transfert vers un établissement spécialisé reste possible^[14],[15].

La chirurgie d’exérèse est réalisée afin d’obtenir une élimination complète des cellules tumorales. Cependant, malgré une résection apparemment réussie, une maladie résiduelle persiste souvent dans les marges d’exérèse, sous forme de dépôts microscopiques et de micro-métastases (stromales ou hématogènes), indiquant la présence d’une maladie résiduelle minimale^[16]. Dans le cas du cancer du sein, cette entité proposée de maladie résiduelle minimale peut correspondre à des cellules déjà disséminées dans l'organisme, et sa vitesse de progression peut varier de un an à plusieurs dizaines d'années^[17]. La nature agressive de la maladie résiduelle peut être attribuée à divers facteurs, notamment la technique chirurgicale elle-même et l’environnement induit par le traumatisme, qui pourraient favoriser des conditions propices à la prolifération des cellules cancéreuses. Cette idée reste sujette à débat, car bien que constatée expérimentalement, son impact réel sur les patients atteints de cancer demeure incertain. Des facteurs périopératoires, tels que l’utilisation d’opioïdes pour la gestion de la douleur et les transfusions sanguines, peuvent également contribuer à ce phénomène^[18].

L’introduction post-chirurgicale d’immunosuppresseurs pour favoriser la cicatrisation facilite l’évasion des cellules tumorales face au système immunitaire. Cela entraîne une diminution de la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles et une altération de la fonction des macrophages, associées à une augmentation de la croissance tumorale après la chirurgie^[18]. L’intervention chirurgicale peut également réduire les cellules dendritiques circulantes, essentielles à la surveillance immunitaire après l’ablation tumorale^[18]. De plus, l’élimination des facteurs antiangiogéniques libérés par la tumeur primaire favorise le potentiel de néovascularisation des micro-métastases situées à distance, aggravant ainsi la progression de la maladie. L’ablation chirurgicale de la tumeur primaire libère la maladie résiduelle du contrôle inhibiteur, phénomène connu sous le nom de résistance tumorale concomitante, conduisant à la croissance non entravée des foyers métastatiques^[18]. Les facteurs proangiogéniques sécrétés par les cellules tumorales primaires favorisent la formation de nouveaux vaisseaux au site primaire, contribuant à la progression du cancer^[18]. L’ablation chirurgicale de la tumeur réduit les niveaux de facteurs antiangiogéniques et augmente la présence de facteurs angiogéniques. Ce déséquilibre permet aux micro-métastases auparavant inactives d’initier une angiogenèse, aggravant ainsi l’évolution de la maladie^[18].

Pour faire face aux complications associées à la chirurgie traditionnelle, de nombreuses avancées technologiques ont été introduites au fil des années, marquant le passage de la chirurgie ouverte aux techniques mini-invasives, telles que la chirurgie laparoscopique, qui réduit la perte sanguine et diminue la morbidité. Les technologies de cryochirurgie et les techniques laser ont amélioré la précision chirurgicale, tandis que la chirurgie guidée par fluorescence permet aux chirurgiens de distinguer les cellules tumorales des cellules normales, aidant à délimiter les tumeurs et à éviter de laisser du tissu cancéreux résiduel ou d’endommager les tissus sains environnants^[19]. La chirurgie laparoscopique assistée par vidéo améliore la précision grâce à une visualisation en temps réel, bien que sa vue bidimensionnelle et sa maniabilité limitée dans les espaces restreints posent certains défis^[20]. L’avènement de la chirurgie robotique a offert aux chirurgiens un meilleur contrôle, une précision accrue et une plus grande flexibilité, tout en leur permettant de visualiser la zone opératoire en images tridimensionnelles agrandies^[21]. Avec le temps, l’autonomie des robots chirurgicaux a augmenté, évoluant de simples assistants vers des systèmes capables de développer des stratégies chirurgicales personnalisées. Cette autonomie accrue permet aux chirurgiens de planifier et d’exécuter des interventions complexes avec une précision améliorée et des approches adaptées au patient^[22].

Bien que^{[pourquoi ?]} ces avancées technologiques aient permis de réduire les risques de maladie résiduelle minimale et le stress chirurgical^{[réf. nécessaire]}, des innovations comme la chirurgie robotique ont également minimisé les erreurs lors de l’ablation du tissu tumoral, lesquelles peuvent parfois déclencher l’apparition de foyers métastatiques. L’intervention chirurgicale comporte également des complications potentielles, notamment des infections, une altération de la qualité de vie et des difficultés de récupération post-opératoire. De nombreuses études récentes^[23] et anciennes^[24] n’ont montré aucun avantage en termes de survie par rapport à une prise en charge clinique anticipée par chimiothérapie^{[Interprétation personnelle ?]}. Certaines pathologies, telles que les maladies cardiaques, les troubles de la coagulation, l’obésité, la bronchopneumopathie chronique obstructive, l’asthme, d’autres maladies pulmonaires et les troubles rénaux, peuvent augmenter le risque de complications chirurgicales^[16]. Par conséquent, la compréhension des résultats possibles de la chirurgie, ainsi que de la réponse de l’organisme et du système immunitaire à l’élimination du tissu tumoral, est essentielle pour une prise de décision éclairée.

La découverte des rayons X et de la radiation par Becquerel et Röntgen à la fin du XIXᵉ siècle a constitué la première étape vers le traitement par irradiation. Les travaux de Marie Curie ont largement contribué au développement de la radiothérapie. Le premier cas de cancer guéri exclusivement par la radiation a été rapporté en 1898. Après la Seconde Guerre mondiale, les progrès technologiques ont permis de propulser des particules chargées à travers un tunnel sous vide appelé linac, ou accélérateur linéaire. En 1960, Ginzton et Kaplan ont commencé à utiliser une radiothérapie par accélérateur linéaire rotatif appelée « Clinac 6 », qui permettait de concentrer les rayons X plus en profondeur, réduisant ainsi leur impact sur la peau.

Le développement de l’informatique moderne a permis la radiothérapie tridimensionnelle, telle que la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, utilisant les informations de cartographie issues de la tomodensitométrie . Cette technique fournit une reconstruction en trois dimensions, ce qui permet de limiter la toxicité en ciblant précisément les contours de la tumeur et en les distinguant des tissus sains. En 2003, un type spécifique de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité a été développé utilisant une technologie de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité guidée par tomodensitométrie, dans laquelle la source de radiation tourne autour du patient, facilitant ainsi le suivi précis des limites morphologiques de la tumeur par le faisceau^[25].

Une autre avancée majeure est l’utilisation de la radiothérapie par particules chargées, utilisant des protons ou des ions hélium, chez certains patients atteints de mélanome de la voie uvéale. Cette approche est également employée comme traitement adjuvant des chondromes et chondrosarcomes de la base du crâne ainsi que des tumeurs de la colonne vertébrale (le plus souvent cervicale). En résumé, les axes de développement de la radiothérapie ont été l’administration fractionnée des doses, les avancées technologiques dans la production et la délivrance des rayons X, ainsi que l’amélioration de la planification des traitements assistée par ordinateur.

L’avancée la plus récente en matière d’imagerie associée à la radiothérapie est la radiothérapie conformationnelle en quatre dimensions^[26], qui enregistre une séquence vidéo des mouvements de la tumeur. Cette technique utilise des images tomodensitométriques dynamiques du corps permettant de compenser tous les mouvements de la cible, y compris ceux liés à la respiration du patient. Il existe deux formes de cette approche : la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) et la radiothérapie adaptative guidée par l’image (IGART).

La radiothérapie est un traitement anticancéreux hautement efficace qui utilise des particules de haute énergie, telles que les rayons X, les rayons gamma et les protons, afin de détruire les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN. Depuis la découverte des rayons X, ceux-ci sont utilisés pour traiter des cancers d’origines variées^[27]. Les avancées technologiques et une meilleure compréhension de la biologie tumorale ont conduit à des progrès significatifs en radiothérapie, intégrant des techniques telles que la radiothérapie conformationnelle stéréotaxique (corporelle), la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, ainsi que des systèmes d’imagerie améliorés comme la radiothérapie guidée par l’image^[28], contribuant à l’augmentation des taux de survie globale dans divers types de cancers.

Historiquement, la faible tolérance des cellules saines limitait l’utilisation généralisée de la radiothérapie. Toutefois, les progrès scientifiques récents ont élargi son application en maximisant la sensibilité des cellules cancéreuses tout en augmentant la tolérance des cellules normales. L’identification d’agents radiosensibilisants et radioprotecteurs a permis des applications diversifiées, adaptées aux besoins des patients. L’amifostine est capable de piéger les radicaux libres et de protéger les cellules contre les effets délétères des rayonnements^[29]. À l’inverse, le 2-désoxy-D-glucose, la 6-aminonicotinamide, la curcumine et la parthénolide ont été développés pour augmenter les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules cancéreuses et améliorer l’efficacité des rayonnements^[30].

Les techniques modernes permettent de cibler plus précisément la tumeur. La radiothérapie conformationnelle adapte la forme des faisceaux à celle de la tumeur. La radiothérapie stéréotaxique délivre de fortes doses très ciblées, même pour de petites tumeurs, tout en protégeant les tissus voisins^[31]. La radiothérapie à modulation d’intensité ajuste la dose selon la forme et la taille du cancer^[32]. D’autres techniques innovantes, comme la radiothérapie FLASH, administrent des doses très élevées en un temps extrêmement court afin de limiter les dommages aux tissus sains^[33]. La curiethérapie, quant à elle, consiste à placer une source radioactive directement dans ou près de la tumeur^[34].

La radiothérapie est utilisée chez plus de la moitié des patients ayant un cancer. Elle est, avec la chirurgie, le traitement le plus fréquent des cancers et peut entraîner une rémission nette à elle seule. Elle peut être utilisée seule ou associée à la chirurgie et à la chimiothérapie. Ses indications sont liées au type de la tumeur, à sa localisation, à son stade et à l'état général du patient. Elle peut être faite en ambulatoire, c'est-à-dire sans hospitalisation, car les séances sont de courte durée et les effets secondaires moindres que lors d'une chimiothérapie, hormis chez certains patients victimes d'une hypersensibilité individuelle aux rayonnements ionisants, hypersensibilité qui peut être diagnostiquée par des « tests de dépistage d'effets indésirables potentiels de la radiothérapie ». Des tests permettent de diagnostiquer une plus grande susceptibilité que la moyenne aux cancers radio-induits^[35],[36].

Malgré ces avancées, certaines cellules cancéreuses demeurent résistantes à la radiothérapie et le risque de récidive reste élevé^[37]. L’exposition aux rayonnements ionisants induit l’hydrolyse et la formation d’espèces réactives de l’oxygène responsables de dommages à l’ADN^[38]. Les études soulignent le rôle crucial des antioxydants dans le succès de la radiothérapie : une augmentation des concentrations intracellulaires d’antioxydants limite l’efficacité du traitement, tandis qu’une diminution favorise les effets recherchés^[30].

La réponse à la radiothérapie dépend aussi de facteurs génétiques et métaboliques. Par exemple, certaines tumeurs consomment beaucoup de glucose et surexpriment le transporteur GLUT1, ce qui peut favoriser la résistance aux rayonnements^[39]. Des mutations de certains gènes, comme KEAP1, sont également associées à une résistance accrue et à un risque plus élevé de récidive^[40]. De même, la fumarate-hydratase, enzyme clé du cycle de l’acide tricarboxylique (cycle de Krebs), est impliquée dans des cancers héréditaires et sporadiques en raison de mutations. La perte d’activité de la fumarate-hydratase favorisent la production de dérivé réactif de l'oxygène^[41].

L’oxygène joue aussi un rôle important. Les cellules tumorales en situation d’hypoxie (manque d’oxygène) résistent mieux aux rayonnements. À l’inverse, une bonne oxygénation rend les cellules plus sensibles au traitement. Une forte expression du facteur HIF-1α, souvent observée en cas d’hypoxie, est liée à un mauvais pronostic^[42].

L’hadronthérapie est une technique de radiothérapie qui utilise des particules chargées lourdes, appelées hadrons (principalement les protons et les ions carbone), pour traiter les cancers. Elle repose sur les propriétés physiques de ces particules, notamment le pic de Bragg, qui permet de déposer la majeure partie de l’énergie directement dans la tumeur, tout en épargnant les tissus sains environnants et situés en aval de la cible. Grâce à cette précision balistique et, dans le cas des ions carbone, à une efficacité biologique accrue, l’hadronthérapie est particulièrement indiquée pour les tumeurs profondes, radio-résistantes ou situées à proximité d’organes critiques.

La protonthérapie est une modalité de radiothérapie externe qui utilise des protons au lieu de photons. Ces particules chargées sont accélérées par un cyclotron ou un synchrotron afin d’atteindre des énergies élevées. Lorsqu’un faisceau de protons pénètre dans le corps, il délivre une dose constante jusqu’à la fin de sa portée, où toute l’énergie restante est déposée sur quelques millimètres (pic de Bragg). L’énergie et l’intensité du faisceau peuvent être modulées afin de couvrir l’ensemble du volume cible. Comparée aux traitements par photons de haute énergie, la protonthérapie présente des avantages potentiels, notamment une chute brutale de la dose distale sans irradiation au-delà de la fin volume cible, une réduction de la dose proximale à la cible et une diminution de la dose intégrale.

Sur le plan biologique, les protons n’ont pas démontré d’avantage significatif par rapport aux photons par rapport aux photons. Par conséquent, le contrôle tumoral est supposé être équivalent pour les deux techniques, mais les propriétés physiques des protons permettent une meilleure préservation des tissus sains, entraînant une réduction des toxicités aiguës et tardives. Cette capacité est particulièrement importante chez l’enfant, période durant laquelle les organes en croissance sont très sensibles aux effets des radiations^[43].

Le traitement par ions carbone présente plusieurs propriétés physiques et radiobiologiques uniques. Les ions carbone possèdent une distribution caractéristique de l’énergie en profondeur, appelée pic de Bragg, dans laquelle une faible quantité d’énergie est déposée dans les tissus situés en amont de la cible, tandis que la majeure partie de l’énergie est libérée au niveau de la cible tumorale. Les tissus situés au-delà de la cible reçoivent très peu d’énergie ; toutefois, contrairement aux protons, une certaine dose est déposée en aval en raison de la fragmentation nucléaire des ions carbone^[44]. De plus, la zone de transition (pénombre latérale de dose dans le jargon des radiothérapeutes) sur les côtés du faisceau de radiation, où la dose passe progressivement d’une dose élevée (dans la tumeur) à une dose faible (dans les tissus sains) est plus abrupte en profondeur avec les ions lourds, tels que les ions carbone, qu’avec les photons ou les protons^[45],[46]. Par ailleurs, les ions carbone présentent un transfert linéique d’énergie plus élevé que celui des photons et des protons. Cela se traduit par une efficacité biologique relative plus importante, car les dommages induits par les ions carbone sont regroupés au niveau de l’ADN, dépassant ainsi les capacités de réparation des systèmes cellulaires^[46]. Grâce à leur LET élevé et aux caractéristiques du pic de Bragg, la radiothérapie par ions carbone constitue une option thérapeutique prometteuse, permettant de délivrer des doses élevées à la tumeur tout en réduisant l’irradiation des organes à risque.

La radiothérapie par particules, en particulier la protonthérapie et la thérapie par ions carbone, présente des avantages potentiels dans les cancers de la tête et du cou et de la prostate grâce à une meilleure concentration de la dose sur la tumeur tout en limitant l’irradiation des tissus sains. La protonthérapie a démontré un meilleur profil de sécurité, mais son efficacité par rapport à la radiothérapie photonique conventionnelle reste débattue. La thérapie par ions carbone montre des résultats variables selon les études, soulignant la nécessité de recherches supplémentaires. Enfin, le coût élevé, les contraintes techniques et la disponibilité limitée freinent la diffusion à grande échelle de ces technologies. Néanmoins, leur potentiel pour améliorer les résultats thérapeutiques et réduire les effets secondaires continue de stimuler la recherche et l’innovation clinique.

La photothérapie est une approche thérapeutique qui utilise des agents exogènes afin d’augmenter l’efficacité de l’irradiation lumineuse dans le traitement du cancer. Elle se caractérise par une invasivité limitée, une toxicité relativement faible, une bonne sélectivité spatiale et une efficacité ciblée^{[47],[48],[49]}. La photothérapie regroupe principalement trois modalités : la thérapie photodynamique, la thérapie photothermique et la photo-immunothérapie. Les deux premières reposent sur l’utilisation de la lumière pour générer des dérivés réactifs de l’oxygène ou induire une élévation locale de la température afin de détruire les cellules tumorales. La photo-immunothérapie associe les principes de la photothérapie localisée à ceux de l’immunothérapie, permettant à la fois l’élimination sélective des cellules cancéreuses et l’activation de réponses immunitaires spécifiques de la tumeur. À ce jour, la photothérapie a été utilisée en pratique clinique pour le traitement de plusieurs types de cancers, notamment les cancers cutanés, colorectaux, prostatiques et mammaires^{[50],[51],[52]}.

Le mécanisme général de la thérapie photodynamique repose sur trois éléments essentiels : une source lumineuse d’une longueur d’onde spécifique, un photosensibilisateur et l’oxygène moléculaire^[53]. Après irradiation par une lumière appropriée, le photosensibilisateur est activé et génère des dérivés réactifs de l’oxygène par deux voies principales, dites de type I et de type II. Ces espèces réactives peuvent induire la mort cellulaire, endommager le réseau microvasculaire tumoral et stimuler des réponses immunitaires. La thérapie photothermique repose sur l’absorption de la lumière par des agents photothermiques, qui convertissent l’énergie lumineuse en chaleur par des transitions non radiatives après excitation électronique, entraînant une élévation de la température dans le microenvironnement tumoral. La photo-immunothérapie combine des agents photothérapeutiques à des traitements immunothérapeutiques afin de provoquer la destruction des cellules tumorales et d’induire une mort cellulaire immunogène, favorisant une réponse immunitaire antitumorale durable et contribuant à la levée de l’immunosuppression tumorale^[54].

Malgré les progrès réalisés dans le domaine de la photothérapie anticancéreuse, la majorité de ces approches n’a pas encore été largement transposée en pratique clinique. Cette situation s’explique par plusieurs limitations inhérentes aux différentes modalités photothérapeutiques. Avec la thérapie photodynamique, les principaux obstacles comprennent la faible solubilité aqueuse et le ciblage tumoral limité des photosensibilisateurs, ce qui réduit leur accumulation et leur pénétration dans les tissus tumoraux. La production des dérivés réactifs de l’oxygène peut également être compromise par l’hypoxie tumorale, par l’extinction de fluorescence due à l’agrégation des photosensibilisateurs (aggregation-caused quenching, ACQ), ainsi que par la faible profondeur de pénétration de la lumière dans les tissus biologiques. Par ailleurs, une photosensibilité cutanée et oculaire transitoire après traitement constitue une contrainte supplémentaire^[55].

Dans le cas de la photothermique, les limitations principales concernent la pénétration insuffisante de la lumière, qui restreint l’efficacité du traitement aux zones irradiées, ainsi que le risque de lésions thermiques des tissus sains adjacents.

L’histoire de la chimiothérapie débute au début du XX^e siècle, mais son utilisation dans le traitement du cancer a commencé dans les années 1930. Le terme « chimiothérapie » a été introduit par le scientifique allemand Paul Ehrlich, qui s’intéressait particulièrement aux agents alkylants et qui a proposé ce terme pour décrire le traitement chimique des maladies.

Au cours de la Première et de la Seconde Guerres mondiales, on a observé que les soldats exposés au gaz moutarde présentaient une diminution du nombre de leucocytes. Cette observation a conduit à l’utilisation de la moutarde azotée comme premier agent de chimiothérapie pour traiter les lymphomes, un traitement employé par Gilman en 1943. Dans les années suivantes, des médicaments alkylants tels que le cyclophosphamide et le chlorambucil ont été synthétisés pour lutter contre le cancer^[56],[57].

Kilte et Farber ont mis au point des antagonistes de l’acide folique, tels que l’aminoptérine et l’améthoptérine, conduisant au développement du méthotrexate, qui a permis en 1948 d’obtenir une rémission de la leucémie chez des enfants^[58]. Elion et Hitchings ont développé la 6-thioguanine et la 6-mercaptopurine en 1951 pour le traitement de la leucémie^[59],[60]. Heidelberger a mis au point un médicament pour les tumeurs solides, le 5-fluorouracile (5-FU), qui demeure à ce jour un agent chimiothérapeutique majeur contre les cancers colorectaux ainsi que ceux de la tête et du cou^[61].

Les années 1950 ont vu la conception des corticostéroïdes, ainsi que la création en 1955 du Cancer Chemotherapy National Service Center, dont l’objectif était de tester des médicaments anticancéreux. À cette époque, les traitements par monothérapie n’obtenaient que des réponses brèves dans certains types de cancers^[62]. En 1958, le premier cancer guéri par la chimiothérapie, le choriocarcinome, est publié^[63].

Au cours des années 1960, les principales cibles ont été les cancers hématologiques. De meilleurs traitements ont été développés, avec l’utilisation d’alcaloïdes de la pervenche et de l’ibenzméthyzin (procarbazine) dans la leucémie et la maladie de Hodgkin^{[64],[65],[66]}. Dans les années 1970, la maladie de Hodgkin avancée est devenue curable par chimiothérapie grâce au protocole MOMP^[67],[68], qui associait la moutarde azotée à la vincristine, au méthotrexate et à la prednisone, ainsi qu’au protocole MOPP^[69],[70], contenant de la procarbazine mais pas de méthotrexate. Les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B ont été traités par la même approche et, en 1975, une guérison des formes avancées de ce lymphome a été rapportée grâce au protocole C-MOPP, qui remplaçait la moutarde azotée par le cyclophosphamide^[71].

Les agents alkylants, reconnus pour la première fois pour leur potentiel clinique en 1942 avec l’introduction du gaz moutarde azoté, ont marqué le début d’une nouvelle ère de la chimiothérapie. À l’instar du gaz moutarde sulfuré utilisé pendant la Première Guerre mondiale, ces agents forment des liaisons covalentes avec des molécules nucléophiles présents sur les macromolécules^[72]. Dans le cas de l'ADN, l'alkylant se lie avec la guanine provoquant des liaisons croisées interbrins ou intrabrins, perturbant ainsi la réplication et la transcription, et entraînant finalement la mort cellulaire^[73]. Toutefois, l’incapacité des agents alkylants à cibler sélectivement les cellules tumorales par rapport aux cellules normales a des conséquences majeures sur la santé.

Les antimétabolites sont des médicaments de chimiothérapie qui bloquent la réplication de l’ADN dans les cellules cancéreuses. Ils agissent soit en réduisant la quantité de nucléotides nécessaires à la synthèse de l’ADN, soit en s’intégrant dans l’ADN sous une forme modifiée. Ces médicaments sont conçus pour exploiter le fait que les cellules cancéreuses utilisent fortement la voie de sauvetage pour produire les bases de l’ADN (purines et pyrimidines). Une fois entrés dans la cellule, les analogues de nucléotides sont transformés en formes actives qui bloquent des enzymes essentielles à la synthèse de l’ADN. En empêchant la réplication de l’ADN, les antimétabolites provoquent l’arrêt de la division cellulaire et conduisent à la mort programmée des cellules cancéreuses (apoptose)^[74].

Les antibiotiques antitumoraux font partie des premiers traitements utilisés contre le cancer, notamment ceux issus des espèces du genre Streptomyces. Ces médicaments agissent sur plusieurs phases du cycle cellulaire et provoquent un arrêt de la croissance et de la division des cellules cancéreuses^[75].

Les topoisomérases sont des enzymes essentielles qui permettent de maintenir l’intégrité de l’ADN lors de la prolifération et de la différenciation cellulaires. En raison de leur rôle clé, elles constituent des cibles importantes dans le traitement du cancer. Certains médicaments, comme l’amsacrine, l’étoposide et la doxorubicine, inhibent la topoisomérase de type II, tandis que des alcaloïdes cytotoxiques et la camptothécine inhibent la topoisomérase de type I.^[76] En bloquant ces enzymes, ces traitements empêchent la réparation correcte de l’ADN, ce qui entraîne des dommages létaux pour les cellules cancéreuses. Cependant, malgré leur efficacité clinique, l’utilisation des inhibiteurs des topoisomérases est limitée par plusieurs effets indésirables. Les inhibiteurs de type I sont associés à des toxicités importantes et au développement de résistances^[77], tandis que les inhibiteurs de type II peuvent entraîner l’apparition de cancers secondaires^[78]. La résistance à ces médicaments peut également résulter de la surexpression de pompes d’efflux, comme la P-glycoprotéine, qui diminue la concentration intracellulaire du médicament, ou de modifications des régions de liaison du médicament sur les enzymes topoisomérases^[79].

Les médicaments antimitotiques agissent en bloquant la mitose, le processus par lequel les cellules se divisent. Ils inhibent l’assemblage des microtubules ou, au contraire, les stabilisent de manière excessive, ce qui empêche la division cellulaire et conduit à l’apoptose ou à une catastrophe mitotique. Cette stratégie est particulièrement efficace contre les cellules cancéreuses, car celles-ci présentent souvent un cycle cellulaire dérégulé et sont donc plus sensibles aux perturbations de la mitose. En plus des médicaments déjà approuvés, de nombreux composés expérimentaux capables d’inhiber ou de perturber la progression du cycle cellulaire font actuellement l’objet de recherches^[80].

La chimiothérapie est utilisée depuis longtemps pour traiter le cancer, mais son efficacité est souvent limitée par la chimiorésistance. Celle-ci peut être :

• intrinsèque, présente avant le traitement à cause d’anomalies génétiques ou de l’hétérogénéité tumorale ;
• acquise, apparaissant au cours du traitement sous l’effet de la pression médicamenteuse.

Les cellules tumorales sont dynamiques et s’adaptent continuellement à leur environnement. Les médicaments pénètrent dans les cellules soit par diffusion passive, soit grâce à des transporteurs membranaires. Chez l’homme, plus de 40 transporteurs régulent le passage des médicaments à travers la membrane cellulaire. Leur expression influence fortement la réponse aux traitements. Par exemple, la P-glycoprotéine expulse certains médicaments comme la doxorubicine hors des cellules, réduisant ainsi leur efficacité et favorisant la résistance^[81]. De la même façon, d’autres transporteurs peuvent limiter l’accumulation intracellulaire des agents cytotoxiques.

La chimiorésistance peut également résulter d’une altération du métabolisme des médicaments. Certains traitements sont administrés sous forme de prodrogues et doivent être activés par des enzymes. Les enzymes du cytochrome P450 transforment des médicaments comme la cyclophosphamide ou le tamoxifène en formes actives. À l’inverse, d’autres cytochrome, notamment les CYP3A, peuvent inactiver des agents chimiothérapeutiques. Une forte expression de ces enzymes dans les tumeurs diminue donc l’efficacité des traitements^[82].

La résistance aux chimiothérapies est aussi liée à des déséquilibres des voies cellulaires impliquées dans la prolifération, l’apoptose, l’autophagie et le métabolisme. La transition épithélio-mésenchymateuse, un processus clé de la métastase, favorise la résistance via des facteurs de transcription^[83]. De plus, les cellules cancéreuses surexpriment souvent des protéines anti-apoptotiques, ce qui leur permet d’échapper à la mort cellulaire induite par la chimiothérapie^[84]. Enfin, les cellules tumorales peuvent renforcer leurs mécanismes de réparation de l’ADN, ce qui leur permet de survivre aux dommages causés par les médicaments. Par exemple, l’inhibition de certaines kinases de réparation peut restaurer la sensibilité à la doxorubicine^[85].

L'hormonothérapie des cancers ne concerne principalement que le cancer du sein et le cancer de la prostate. Dans la plupart des cas, les molécules employées servent à empêcher l'action des hormones ou à freiner leur production par l'organisme. Dans le cas du cancer du sein, les molécules employées bloque le récepteur des estrogènes empêchant la liaison de l'estrogène avec son récepteur empêchant la propagation du signal. Il ne peut être utilisé que dans le cas du cancer du sein dit à récepteurs estrogènes positifs (RE+).

Étant donné que 60 à 70 % des cancers du sein expriment des récepteurs aux œstrogènes, les thérapies qui contrôlent les niveaux d’œstrogènes se sont révélées efficaces.

Chez les femmes préménopausées présentant des tumeurs à un stade précoce, l’ablation ovarienne est une option, mais elle s’accompagne d’une morbidité élevée. Une alternative moins invasive est la thérapie par antagoniste de l' hormone de libération de l’hormone lutéinisante, qui inhibe la production d’œstrogènes dans les ovaires. L’acétate de goséréline, un analogue décapeptidique de la LHRH, est l’un des agonistes les plus prescrits chez les patientes préménopausées atteintes d’un cancer à un stade primaire ou avancé^[86]. Parallèlement, les modulateurs sélectifs des récepteurs d'œstrogènes, tels que le tamoxifène, se sont révélés efficaces. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes bloquent le récepteur des œstrogènes. Cependant, le traitement par tamoxifène entraîne souvent des événements thromboemboliques^[87]. Dans les cas résistants au tamoxifène, les dégradeurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes ont montré leur efficacité en induisant la dégradation du récepteur^[88].

Chez les femmes ménopausées, les androgènes sécrétés par les glandes surrénales sont convertis en œstrogènes par l’aromatase, enzyme principalement produite par les tissus adipeux. Les inhibiteurs de l’aromatase réduisent les niveaux d’œstrogènes en bloquant l’activité de l’aromatase (enzyme responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes). Les inhibiteurs de l’aromatase et les agents de suppression ovarienne offrent des alternatives avec moins d’effets secondaires comparativement au tamoxifène. Les inhibiteurs de l’aromatase, tels que le létrozole, l’anastrozole et l’exémestane, sont conçus avec une grande spécificité pour l’aromatase et inhibent l’aromatisation à plus de 99 %. Le développement d’une résistance après une exposition prolongée au traitement par inhibiteurs de l’aromatase constitue un obstacle majeur en thérapie anticancéreuse^[89].

Il convient de noter que la suppression des œstrogènes induite par les inhibiteurs de l’aromatase est endogène ; par conséquent, la production d’autres stéroïdes ou leur interaction avec le récepteur aux estrogènesER, ainsi que les œstrogènes exogènes entrant dans l’organisme en raison de la pollution industrielle, des composés synthétiques ou des phytoœstrogènes, restent inchangés.

L’expression des récepteurs hormonaux, en particulier des récepteurs aux œstrogènes et des récepteurs à la progestérone, joue un rôle crucial dans le traitement et le pronostic du cancer de l’ovaire. Toutefois, l’expression de ces récepteurs varie considérablement selon les différents sous-types de cancer de l’ovaire. Par exemple, les carcinomes séreux, qui constituent le sous-type le plus fréquent, présentent souvent des niveaux plus élevés d’expression des récepteurs aux œstrogènes et des récepteurs à la progestérone^[90]. En revanche, les carcinomes mucineux et à cellules claires peuvent présenter des niveaux plus faibles de ces récepteurs^[91]. Ces différences d’expression entre les sous-types peuvent influencer de manière significative la réponse à l’hormonothérapie.

L’identification des patientes susceptibles de bénéficier d’une hormonothérapie demeure difficile en raison du manque de biomarqueurs fiables. La détermination du statut des récepteurs hormonaux est essentielle pour orienter le traitement et éviter des effets secondaires inutiles.Même chez les patientes présentant initialement une réponse favorable, la résistance acquise aux hormonothérapies constitue un problème fréquent.

Les médicaments peptidiques sont des peptides thérapeutiques spécifiques, synthétisés par voie chimique, par recombinaison génétique ou par extraction, et composés généralement de 10 à 50 acides aminés.

En 1997, la FDA a approuvé le rituximab, première thérapie ciblée pour les lymphomes à cellules B^[92], marquant le début d’une nouvelle ère de traitements ciblés. Deux ans plus tard, le trastuzumab a été introduit comme première thérapie ciblée du cancer du sein, en ciblant la protéine HER2^[93], transformant considérablement les stratégies thérapeutiques. L’année 2001 a marqué une autre étape importante avec l’approbation par la FDA de l’imatinib, premier inhibiteur de kinase, qui a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique et de certaines tumeurs gastro-intestinales rares^[94]. En 2003, le géfitinib est devenu la première thérapie ciblée approuvée pour le cancer du poumon non à petites cellules^[95], suivi par l’erlotinib en 2004^[96], élargissant les options pour ces patients. Toujours en 2004, le bévacizumab a été approuvé comme premier médicament contre l’angiogenèse tumorale^[97], introduisant une nouvelle approche thérapeutique en ciblant l’apport sanguin des tumeurs. La même année, un traitement par virus a été approuvé en Lettonie pour le traitement du mélanome^[98].

Les années suivantes ont vu une succession régulière de médicaments ciblés, notamment le sorafénib en 2005 pour le carcinome rénal^[99]. En 2011, l’application réussie de la thérapie par cellules CAR-T par Carl June dans le traitement de la leucémie a constitué une avancée majeure en immunothérapie^[100]. En 2014, l’approbation par la FDA du pembrolizumab et du nivolumab pour le traitement du mélanome, ainsi que l’approbation accélérée du tramétinib et du dabrafénib pour les patients atteints de mélanome porteur de mutations BRAF, ont marqué un nouveau tournant dans l’immunothérapie anticancéreuse^{[101],[102],[103]}. L’approbation du talimogene laherparepvec en 2015 et du teserpaturev en 2021 pour le mélanome et le gliome malin, respectivement, a mis en évidence le retour des virus oncolytiques comme modalité de traitement du cancer^[104],[105]. Les années 2020 ont apporté de nouvelles avancées, avec l’approbation par la FDA du sotorasib, premier inhibiteur de petite molécule ciblant des mutations spécifiques du gène KRAS^[106]. En 2021, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network ont mis en avant l’association de l’atézolizumab et du bévacizumab comme traitement de première ligne privilégié chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire^[107]. Cette recommandation souligne l’importance de l’immunothérapie et des traitements anti-angiogéniques dans la prise en charge initiale de cette forme agressive de cancer, reflétant l’évolution des traitements.

En 2019 : Le séquençage du génome entier des tumeurs humaines a conduit une équipe de chercheurs à publier une première liste établissant un lien entre des agents cancérigènes environnementaux précis et des mutations génétiques responsables de certains cancers^[108] et en 2022, une jeune fille atteinte de leucémie a été traité avec succès avec la technologie CRISPR, alors que les traitements usuels restaient inefficaces^[109].

L’histoire des virus oncolytiques remonte au début du XXᵉ siècle. Une femme italienne atteinte d’un cancer du col de l’utérus fut mordue par un chien après avoir reçu une injection de vaccin antirabique. De manière miraculeuse, la tumeur disparut, et la patiente bénéficia d’une survie sans cancer pendant huit ans^[110]. Bien que les mécanismes sous-jacents à ce phénomène fussent alors inconnus, les médecins commencèrent à utiliser le vaccin contre la rage pour traiter des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus. Un siècle plus tard, la thérapie par virus oncolytiques est entrée dans une nouvelle ère, remportant des succès significatifs dans le traitement d’un large éventail de types de tumeurs.

Les virus oncolytiques peuvent détruire les cellules tumorales par plusieurs mécanismes directs et indirects. Ils reconnaissent généralement des marqueurs de surface surexprimés sur les cellules cancéreuses, puis pénètrent dans ces cellules cibles. Le mode de reconnaissance dépend du type de virus et des stratégies de modification. Par exemple, le CD46 (en) est souvent surexprimé dans les cellules tumorales issues de leucémies, de cancers gastro-intestinaux, gynécologiques et pulmonaires^[111], et peut être reconnu par les virus de la rougeole et certains adénovirus^[112]. Les virus de l’herpès simplex, fréquemment utilisés comme vecteurs, utilisent le médiateur d’entrée des herpèsvirus (HVEM) et la nectine-1 pour entrer dans les cellules tumorales^[113],[114]. Les cellules normales activent la voie de l’interféron pour limiter la réplication virale après infection, alors que les cellules tumorales présentent souvent une déficience de ce mécanisme^[115],[116]. Ainsi, une fois dans la cellule tumorale, les virus oncolytiques se répliquent rapidement, provoquant la lyse de la cellule et la libération de nouveaux virus capables d’infecter les cellules tumorales voisines^[117]. Lors de cette lyse, des signaux de danger — les DAMP et les PAMP — ainsi que des antigènes tumoraux sont libérés dans le microenvironnement tumoral. Ils sont détectés par les cellules présentatrices d’antigènes, comme les cellules dendritiques et les macrophages^{[118],[119],[120]}. Ces cellules activent ensuite les lymphocytes T, déclenchant une immunité adaptative et une cytotoxicité spécifique contre la tumeur, ce qui entraîne une réponse immunitaire antitumorale systémique^[121]. En plus de ces mécanismes classiques, les virus oncolytiques peuvent être modifiés pour renforcer leurs effets oncolytiques, comme cela sera décrit dans les sections suivantes.

Le talimogène laherparepvec est le premier virus oncolytique approuvé par la FDA américaine pour les patients atteints de mélanome récidivant non résécable, avec une survie globale médiane portée à 23,3 mois^[122]. Il est dérivé du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) et comporte l’insertion du gène humain du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et macrophages. Cette insertion permet une expression locale du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et macrophages au niveau de la tumeur, recrutant des cellules présentatrices d’antigènes telles que les cellules dendritiques et induisant ensuite l’activation des lymphocytes T.^[123] En plus du mélanome, les effets du talimogène laherparepvec dans le cancer du sein, les sarcomes et les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont en cours d’évaluation dans des essais clinique.

Les virus oncolytiques présentent de nombreux avantages. Premièrement, ils peuvent se répliquer de manière sélective dans les cellules tumorales tout en activant le système immunitaire. Ils peuvent ainsi non seulement détruire directement les cellules cancéreuses, mais aussi servir de vecteurs pour l’administration de gènes thérapeutiques. Deuxièmement, en raison de leurs anomalies intrinsèques, les cellules tumorales sont plus sensibles aux infections virales, alors que les cellules normales restent relativement protégées grâce à leurs mécanismes antiviraux. De plus, la petite taille des génomes viraux et les techniques d’ingénierie génétique bien établies permettent une modification efficace et peu coûteuse des virus oncolytiques, facilitant leur ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Enfin, ces virus exercent des effets oncolytiques multiples, notamment en augmentant l’exposition des antigènes tumoraux, en modulant le microenvironnement tumoral et en activant le système immunitaire. Avec le développement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en oncologie, la combinaison des virus oncolytiques avec ces thérapies suscite un intérêt croissant^{[124],[125],[126]}.Il devient possible d’identifier des biomarqueurs prédictifs des patients susceptibles de bénéficier de ces associations grâce aux technologies multi-omiques.

Cependant, la thérapie par virus oncolytiques présente plusieurs limites importantes. Tout d’abord, la spécificité de ciblage reste un enjeu : bien que sélectifs, ces virus doivent encore améliorer leur capacité à infecter efficacement les cellules tumorales visées. Ensuite, la réponse immunitaire de l’hôte peut limiter l’efficacité du traitement et empêcher les administrations répétées. La détermination de la dose virale appropriée constitue également un défi. Par ailleurs, il est difficile de contrôler la propagation efficace du virus au sein des cellules cibles.

Les anticorps monoclonaux sont produits par les lymphocytes B et ciblent spécifiquement des antigènes. En raison de leur longue demi-vie et de leur forte affinité, les immunoglobulines G — en particulier les sous-types IgG1 et IgG4 — sont les plus utilisés dans le développement d’anticorps monoclonaux thérapeutiques. Depuis l’introduction du premier anticorps monoclonal, le rituximab, en 1997, les immunoglobulines sont devenues des médicaments puissants dans le traitement du cancer au cours des dernières décennies^[127]. Ces anticorps constituent une classe de protéines capables de cibler des antigènes spécifiques afin d’exercer un ou plusieurs effets pour éliminer les cellules cancéreuses.

Les effets antitumoraux de certains anticorps dirigés contre des récepteurs reposent principalement sur leur interaction directe avec les récepteurs tumoraux HER2 et le récepteur du facteur de croissance épidermique, respectivement. Cette action inhibe fortement la progression et la migration des cellules cancéreuses^[128]. Le blocage des ligands constitue une autre stratégie. Par exemple, le bévacizumab agit en empêchant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de se lier à ses récepteurs, ce qui inhibe l’angiogenèse et la néovascularisation^[129].

Les anticorps monoclonaux cytotoxiques agissent en ciblant des antigènes spécifiques, une stratégie largement utilisée dans le traitement des cancers hématologiques. En 1997, le premier anticorps monoclonal autorisé pour le traitement du lymphome à cellules B fut le rituximab. Il induit une cytotoxicité des cellules B et déclenche une mort cellulaire programmée indépendante des caspases en bloquant directement l’antigène CD20 présent sur les lymphocytes B.^[130] Par ailleurs, des anticorps cytotoxiques dirigés directement contre CD52 (en), CD47, HLA-DR, CD74 et CD99 (en) peuvent également induire la mort des cellules cibles, sans dépendre des caspases^[131]. De plus, des essais cliniques sont en cours pour étudier de nouveaux anticorps monoclonaux cytotoxiques capables d’activer des récepteurs impliqués dans l’apoptose, tels que les récepteurs de mort DR4 et DR5 du ligand TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), entraînant une apoptose cellulaire dépendante du système Fas et des caspases^[132].

En plus d’inhiber directement les antigènes tumoraux, il est essentiel de moduler l’immunité antitumorale. Les cellules cancéreuses peuvent tromper le système immunitaire en activant anormalement des signaux inhibiteurs qui affaiblissent les lymphocytes T cytotoxiques, entraînant un état de tolérance et d’épuisement immunitaire. Ce mécanisme est devenu une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses. Les inhibiteurs de PD-1 (Programmed Death-1) et de PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) constituent une classe de traitements qui renforcent la capacité du système immunitaire à combattre le cancer en bloquant les protéines utilisées par les cellules tumorales pour échapper aux cellules immunitaires. PD-L1 est une protéine souvent surexprimée par les cellules cancéreuses ; en se liant à PD-1, elle « ordonne » aux lymphocytes T de ne pas attaquer.

Par rapport aux traitements traditionnels comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, qui détruisent les cellules tumorales mais endommagent aussi les cellules normales, les anticorps monoclonaux ciblent les cellules cancéreuses avec une grande spécificité et une toxicité réduite. Les principaux avantages sont : ciblage très spécifique des antigènes tumoraux, améliorant l’efficacité thérapeutique ; moindre toxicité pour les cellules saines ; réponse thérapeutique relativement rapide ; certains anticorps agissent comme modulateurs immunitaires, maintenant une activité prolongée des cellules immunitaires et offrant une protection à long terme contre les rechutes^[133].

Les principales limites sont^{[133],[134],[135]} :

• Un coût de production élevé, les anticorps monoclonaux sont de grandes protéines complexes (~150 kDa) nécessitant des systèmes eucaryotes sophistiqués pour leur production à grande échelle et haute pureté. De fortes doses sont souvent nécessaires, ce qui augmente les coûts. Des systèmes alternatifs, comme les microorganismes ou les plantes, sont à l’étude pour réduire ces coûts.
• Des effets indésirables liés aux anticorps, ces effets peuvent provenir de l’immunogénicité, d’une suppression de certaines cellules ou d’une activation excessive et prolongée du système immunitaire. Les premiers anticorps, d’origine murine, provoquaient davantage d’effets secondaires. L’utilisation d’anticorps humanisés ou entièrement humains a permis de réduire ces réactions.
• Une faible pénétration tumorale et longue demi-vie. Moins de 20 % de la dose administrée atteint la tumeur, la majorité restant dans la circulation sanguine. Les anticorps peuvent se lier à d’autres cellules, ce qui prolonge leur demi-vie mais augmente le risque d’effets indésirables immunitaires. Leur grande taille limite leur pénétration dans les tumeurs et ralentit leur élimination rénale.

La thérapie cellulaire est une approche médicale de pointe qui utilise des cellules vivantes pour lutter contre les cancers. Les recherches et les progrès dans ce domaine ouvrent la voie à des avancées révolutionnaires en médecine, offrant de nouveaux espoirs aux patients ayant besoin de traitements innovants et efficaces. Actuellement, les principales thérapies cellulaires anticancéreuses comprennent :

• les lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T),
• les lymphocytes T à récepteur des cellules T modifié (TCR-T),
• les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL),
• les cellules NK à récepteur antigénique chimérique (CAR-NK),
• les macrophages à récepteur antigénique chimérique (CAR-M).

La thérapie cellulaire est principalement utilisée dans les hémopathies malignes. Contrairement aux hémopathies malignes, où les cibles thérapeutiques sont généralement uniques et spécifiques, les antigènes tumoraux spécifiques sont rares dans les tumeurs solides. Dans ces cancers, les cibles les plus fréquemment utilisées sont des antigènes associés aux tumeurs tels que : CEA, HER2, GPC3, EpCAM. Cependant, ces antigènes sont souvent également exprimés dans des organes vitaux, ce qui limite fortement l’utilisation des CAR-T dans les tumeurs solides en raison du risque de toxicité « on-target/off-tumor »^[136].

La transplantation de moelle osseuse est un type particulier de thérapie cellulaire.

Le principe de la thérapie CAR-T consiste à prélever les lymphocytes T du patient, à les modifier génétiquement afin d’y introduire le gène qui va coder un récepteur antigénique chimérique CAR), à amplifier ces cellules modifiées in vitro, puis à les réinjecter au patient. La structure du récepteur antigénique chimérique comprend trois domaines principaux : un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire, un domaine intracellulaire^[137].

• Le domaine extracellulaire contient : le domaine de reconnaissance antigénique, appelé single-chain variable fragment (scFv) et la région charnière (hinge). La région charnière relie le domaine de reconnaissance antigénique au domaine transmembranaire et assure une flexibilité suffisante pour la liaison à l’antigène^[137].
• Le domaine transmembranaire relie le domaine extracellulaire au domaine intracellulaire et stabilise le récepteur dans la membrane cellulaire. Les domaines transmembranaires les plus utilisés proviennent de protéines telles que CD4, CD8α, CD28 et CD3ζ^[137].
• Le domaine intracellulaire caractérise les lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique en différentes générations de CAR-T. Les lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique de deuxième génération est actuellement le plus utilisé^[137].

Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour reconnaître des antigènes spécifiques présents à la surface des cellules tumorales. Après leur infusion chez le patient, ces cellules reconnaissent et se lient aux antigènes tumoraux grâce au récepteur antigénique chimérique. Cette liaison déclenche l’activation des lymphocytes CAR-T, entraînant la libération de molécules cytotoxiques telles que la perforine et la granzyme B. Ces substances induisent directement l’apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules tumorales. En outre, les lymphocytes CAR-T sécrètent des cytokines qui permettent de recruter d’autres cellules immunitaires, notamment les lymphocytes NK et les macrophages, vers le site tumoral. Ces cellules collaborent alors pour renforcer l’attaque et éliminer les cellules cancéreuses. Un aspect remarquable de la thérapie CAR-T est sa capacité à générer des lymphocytes T mémoire. Ces cellules persistent dans l’organisme après le traitement initial et assurent une protection à long terme contre une éventuelle récidive tumorale. Cette mémoire immunitaire contribue aux effets antitumoraux durables observés avec la thérapie CAR-T.^[138]

Les difficultés pratiques sont : le coût élevé du traitement, les critères d’inclusion stricts limitant l’accès des patients, les complications imprévues pendant la période entre la leucaphérèse (prélèvement des lymphocytes T) et la réinfusion. La thérapie CAR-T fait également face à plusieurs obstacles techniques majeurs qui doivent encore être surmontés.

Les complications comprennent la dérive antigénique (la perte de l'antigène ciblé) et, après leur infusion, entraînant une libération massive de cytokines et déclenchant des réactions inflammatoires non spécifiques : syndrome de relargage des cytokines, syndrome d’activation macrophagique ou un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires.

Le traitement par les lymphocytes T par récepteur des cellules T modifié (TCR-T) est une technique de modification génétique consistant à introduire dans les lymphocytes T du patient les gènes codant pour des récepteurs des lymphocytes T spécifiques d’antigènes tumoraux. Les cellules ainsi modifiées expriment des récepteurs des lymphocytes T reconnaissant spécifiquement des antigènes tumoraux et de détruire les cellules cancéreuses. La région variable du récepteurs des lymphocytes T reconnaît les antigènes présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité. La thérapie TCR-T peut reconnaître des centaines voire des milliers d’antigènes intratumoraux, ce qui la rend particulièrement prometteuse pour les tumeurs solides. Elle reproduit également plus fidèlement le fonctionnement physiologique des lymphocytes T endogènes.

Les principales cibles incluent^[139] :

• les antigènes associés aux tumeurs (TAA) : antigènes de différenciation tissulaire (TDA) et les antigènes germinaux du cancer (CGA) ;
• les antigènes spécifiques tumoraux (TSA) : néoantigènes liés aux mutations, antigènes viraux et les autres antigènes tumoraux spécifiques.

La thérapie TCR-T permet donc de cibler des antigènes intracellulaires (impossible pour la thérapie CAR-T) via le complexe majeur d'histocompatibilité, est particulièrement prometteuse pour les tumeurs solides (non atteinte par la thérapie CAR-T), imite le fonctionnement naturel des lymphocytes T (activation artificiel dans la thérapie CAR-T ) mais reste dépendante du complexe majeur d'histocompatibilité HLA du patient (limitation importante).

La thérapie utilisant des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) consiste à isoler des lymphocytes infiltrant la tumeur (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) à partir du tissu tumoral ou péri-tumoral, à les amplifier in vitro en présence d’IL-2, puis à les réinjecter au patient afin de renforcer la réponse immunitaire contre la tumeur primaire ou métastatique. Cette approche vise à sélectionner des lymphocytes T capables de reconnaître spécifiquement les mutations propres à la tumeur. Une fois isolées et amplifiées, ces cellules exercent une réponse immunitaire cellulaire principalement par la libération de molécules cytotoxiques qui détruisent directement les cellules tumorales^[140].

Ce traitement présente plusieurs avantages distincts^[141]:

• Origine tumorale directe. Contrairement à la plupart des thérapies cellulaires dérivées du sang périphérique, les cellules proviennent directement du tissu tumoral. Plus de 60 % des lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent reconnaître les cellules tumorales, contre moins de 0,5 % des cellules immunitaires issues du sang.
• Meilleure infiltration tumorale. Les lymphocytes infiltrant la tumeur possèdent des systèmes de récepteurs de chimiokines bien adaptés, favorisant une infiltration efficace du tissu tumoral.
• Spécificité élevée. Ils ciblent des antigènes tumoraux spécifiques et peuvent surmonter l’hétérogénéité tumorale sans affecter les tissus normaux.

Les essais cliniques sur des patients atteint de mélanome métastasé indiquent que la thérapie pourrait être plus efficace que certaines immunothérapies standards.

La thérapie par lymphocytes NK modifié par introduction d'un récepteur antigénique chimérique (CAR) leur permettent de reconnaître et d’éliminer spécifiquement les cellules tumorales. Les mécanismes cytotoxiques des lymphocytes CAR-NK comprennent principalement : la libération de granules cytotoxiques qui pénètrent dans les cellules cibles et induisent leur mort directe ;^[142] l'induction de l’apoptose via des ligands de mort^[143] et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Les CAR-NK expriment le récepteur Fcγ (CD16), capable de se lier aux anticorps dirigés contre des antigènes tumoraux. Cette interaction active les cellules NK et entraîne la destruction des cellules cibles^[144].

La thérapie CAR-NK présente plusieurs avantages par rapport aux autres thérapies cellulaires:

• Premièrement, les cellules NK sont disponibles à partir de diverses sources, telles que les lignées cellulaires NK92, les cellules mononucléées du sang périphérique, les cellules progénitrices hématopoïétiques CD34+, le sang de cordon ombilical et les cellules souches pluripotentes induites. Parmi celles-ci, les lignées NK92 sont fréquemment utilisées en essais cliniques en raison de leur capacité de prolifération illimitée in vitro, de leur facilité de modification génétique et de l’absence de nécessité de prélèvement sanguin chez le patient^[145].
• Deuxièmement, les CAR-NK sont considérées comme plus sûres que d’autres thérapies cellulaires. Leur durée de survie plus courte réduit le risque d’atteinte des tissus non tumoraux. De plus, le risque de syndrome de relargage des cytokines est plus faible, car les cellules NK produisent principalement IFN-γ et GM-CSF, ce qui diminue l’intensité des réactions inflammatoires systémiques^[146].
• Troisièmement, les CAR-NK sont plus faciles à produire. Les lymphocytes NK des patients n’expriment pas de récepteur des lymphocytes T spécifique au patient, ce qui réduit considérablement le risque de maladie du greffon contre l’hôte comparativement aux thérapies utilisant les lymphocytes T des patients. Cela les rend plus adaptées à l’industrialisation et à la production à grande échelle^[147].

Avec les avancées de la recherche sur les macrophages, le traitement avec des macrophages à récepteur antigénique chimérique (CAR-M) est devenue une nouvelle direction prometteuse en thérapie cellulaire. Contrairement aux lymphocytes T, les macrophages sont des cellules immunitaires de première ligne, jouant un rôle central dans la défense innée contre les infections.

Les macrophages CAR-M reconnaissent les cellules tumorales via le récepteur antigénique chimérique, les phagocytent, activent des voies inflammatoires, recrutent et activent les cellules présentatrices d’antigènes et les lymphocytes T. Cela favorise une réponse immunitaire adaptative durable et pourrait contribuer à une mémoire antitumorale prolongée.

Expérimentalement le CAR-M a montré : une destruction efficace des cellules tumorales avec une résistance à la polarisation immunosuppressive des macrophages associés aux tumeurs (TAM) vers le phénotype M2 et une reprogrammation efficace de ces macrophages vers le phénotype M1 pro-inflammatoire^[148].

L’accumulation d’altérations génétiques dans les cancers entraîne la production d’antigènes spécifiques de tumeur ou néoantigènes, qui peuvent être présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité des cellules tumorales. Ces complexes peptide-CMH spécifiques de la tumeur sont reconnus par les lymphocytes T et déclenchent une réponse immunitaire anticancéreuse chez les patients. Les néoantigènes sont des auto-antigènes générés par les cellules tumorales en raison de mutations génomiques. En outre, les néoantigènes peuvent également provenir de protéines ou de peptides uniques produits par un épissage anormal de l’ARN et des modifications post-traductionnelles désordonnées dans les cancers non associés à des virus.

Ce phénomène constitue le principe des néoantigènes et des vaccins anticancéreux. Étant exprimés spécifiquement par les cellules tumorales, les néoantigènes sont considérés comme des cibles idéales pour les vaccins contre le cancer.

Grâce aux technologies multi-omiques (analyse de l'ADN, l'ARN et des protéines d'une personne), notamment le séquençage génomique et la spectrométrie de masse pour l’étude du protéome, il est désormais possible de cibler efficacement un grand nombre de néoantigènes potentiels. À partir des données de séquençage de nouvelle génération du génome ou du transcriptome tumoral, comparées aux tissus normaux, les néoantigènes peuvent d’abord être prédits par informatique^[149]. Des algorithmes informatiques évaluant l’affinité de liaison entre les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité et les peptides candidats permettent ensuite de sélectionner les meilleurs néoantigènes^[150],[151].

Après cette étape bioinformatique, une validation expérimentale est nécessaire pour vérifier la reconnaissance des complexes peptide-CMH par les récepteurs des lymphocytes T. Cette validation se fait à l’aide de lymphocytes T provenant du patient ou de donneurs sains^[152],[153]. Cependant, certaines études montrent que seule une faible proportion des néoantigènes prédits par bioinformatique est effectivement reconnue par les lymphocytes T^[152], ce qui soulève des questions sur la fiabilité de ces prédictions. Une approche alternative consiste à charger des cellules présentatrices d’antigènes autologues, comme les cellules dendritiques, avec des lysats tumoraux, puis à valider les néoantigènes ex vivo en co-cultivant ces cellules dendritiques avec des lymphocytes T.^[154]

Les peptides représentent la forme la plus courante de vaccins anticancéreux. Ils peuvent être constitués d’un seul peptide synthétique ou d’un mélange de plusieurs peptides^[155],[156]. Des essais cliniques ont montré que des vaccins peptidiques personnalisés peuvent induire une immunité spécifique contre la tumeur et une mémoire immunitaire à long terme dans divers types de cancers^[157],[158].

Les vaccins à ARN messager se sont révélés efficaces et sûrs pendant la pandémie de COVID-19, ce qui suggère un fort potentiel en immunothérapie anticancéreuse. Par rapport aux vaccins peptidiques, ils peuvent : coder des néoantigènes complets ; transporter plusieurs néoantigènes sur une seule molécule d’ARN messager^[159]. Pour assurer leur stabilité et leur délivrance intracellulaire, des nanoparticules, notamment lipidiques, sont généralement utilisées^[160].

Comme les vaccins à ARN messager, les vaccins à ADN utilisent un vecteur d’expression, généralement un plasmide, pour coder les néoantigènes identifiés par séquençage^[161]. Ils présentent plusieurs avantages : meilleure stabilité, stockage et transport plus faciles. Ces caractéristiques favorisent leur utilisation croissante en clinique.

Les cellules dendritiques étant les principales cellules présentatrices d’antigènes, les vaccins à cellules dendritiques chargées en néoantigènes constituent une méthode directe pour déclencher une immunité antitumorale^[162].

Les avantages sont : approche préventive capable de réduire l’apparition des tumeurs ; induction d’une mémoire immunitaire durable ; réduction du risque de récidive. Les inconvénients principaux : variabilité des néoantigènes entre les patients et influence du microenvironnement tumoral, entraînant des résultats thérapeutiques inconstants. Les défis actuels sont : immunogénicité insuffisante chez une proportion importante de patients; nécessité d’ajouter des adjuvants pour renforcer la réponse immunitaire innée; optimisation des séquences ou de la structure des peptides pour améliorer leur liaison au complexe majeur d'histocompatibilité et leur efficacité.

Bien que l’immunothérapie anticancéreuse actuelle cible principalement l’immunité adaptative (ex. inhibiteurs de points de contrôle pour stimuler les lymphocytes T), les stratégies visant à activer l’immunité innée au sein de la tumeur suscitent un intérêt croissant^[163]. Dès 1890, William Coley observa une régression tumorale spontanée chez un patient atteint de sarcome et d’érysipèle. Il utilisa ensuite un mélange bactérien (Streptococcus erysipelas et Bacillus prodigiosus), appelé toxines de Coley, pour traiter des sarcomes^[164]. Aujourd’hui, il est admis que ces composants bactériens activaient probablement l’immunité innée, induisant un effet antitumoral^[165].

Le bacille de Calmette-Guérin (BCG) intravésical est depuis longtemps le traitement standard du cancer superficiel de la vessie, avec une solide validation clinique^[166]. Bien que son efficacité soit établie, ses mécanismes immunologiques complets restent partiellement élucidés. Les mécanismes proposés sont l'induction de cytokines pro-inflammatoires par les cellules tumorales, le recrutement de cellules immunitaires, l'activation des cellules NK ou une induction secondaire d’une réponse adaptative via amélioration de la présentation antigénique.

Les récepteurs de type Toll (TLR) sont des régulateurs clés de l’immunité innée. Leur activation dans les macrophages et cellules dendritiques entraîne la production de cytokines pro-inflammatoires et stimule secondairement l’immunité adaptative. Les agonistes (activateurs) des récepteurs de type Toll peuvent être utilisés en combinaison avec des vaccins, en monothérapie ou en en traitement néoadjuvant. Les molécules utilisées sont des ligands naturels comme les lipopolysaccharides^[167] ou synthétiques^[168].

Les thérapies par cytokines utilisent des protéines de signalisation appelées cytokines, qui jouent un rôle essentiel dans la régulation des réponses immunitaires, afin de renforcer les défenses naturelles de l’organisme contre le cancer. Parmi les cytokines les plus importantes utilisées en oncologie figurent les interleukines et les interférons^[169]. Ces cytokines possèdent des mécanismes d’action distincts et sont employées dans le traitement de différents types de tumeurs. Parmi elles, l’interleukine-2 et l’interféron alpha sont les plus étudiées et les plus utilisées en pratique clinique^[170].

L’interleukine-2 joue un rôle central dans la prolifération et l’activation des lymphocytes T et des cellules NK (Natural Killer). En se liant aux récepteurs de l’interleukine-2 exprimés à la surface de ces cellules immunitaires, elle augmente leur activité cytotoxique contre les cellules cancéreuses. Grâce à sa capacité à accroître le nombre de lymphocytes T effecteurs capables de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales, l’interleukine-2 renforce la réponse immunitaire antitumorale de l’organisme^[171].

L’interféron alpha exerce des effets multiples en thérapie anticancéreuse. Il améliore la présentation des antigènes par les cellules dendritiques, facilitant ainsi la reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes T. Il augmente également l’activité cytotoxique des cellules NK et des macrophages. En outre, l’interféron alpha possède des effets antiprolifératifs directs sur les cellules cancéreuses, inhibant leur croissance et leur réplication^[172].

Les avantages sont un renforcement non spécifique de la réponse immunitaire, une diminution de la dose antigénique nécessaire et une activation rapide de l’immunité. Les inconvénients et limites sont un risque de réactions inflammatoires excessives, des effets indésirables locaux ou systémiques, des incertitudes sur la sécurité à long terme, un manque de spécificité et un risque de résistance lors d’utilisation prolongée.

Selon l’American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), la thérapie génique est définie comme « l’introduction, la suppression ou la modification du code génétique d’une personne afin de traiter ou guérir une maladie ». Cette approche consiste à introduire directement du matériel génétique (généralement de l’ADN ou de l’ARN) dans les cellules pour modifier leur information génétique et leurs fonctions biologiques. Bien qu’elle ait montré des résultats prometteurs dans les études précliniques et les essais cliniques précoces, elle fait encore face à plusieurs défis, notamment la sécurité du traitement, l’efficacité de la délivrance des gènes et la prévention des réponses immunitaires.

Entre mai 2005 et mars 2024, au moins 150 études cliniques liées à l’ARN messager en oncologie ont été recensées avec une forte progression depuis la pandémie de Covid 19.

La thérapie par ARN messager est une technologie émergente qui utilise des molécules d’ARN messager pour traiter ou prévenir les maladies. Elle présente plusieurs avantages : production rapide de vaccins et de médicaments ; cycle de fabrication court (environ 10 jours entre la transcription in vitro et la formulation en nanoparticules lipidiques) ; absence d’intégration dans le génome de l’hôte, réduisant le risque de mutation ; dégradation rapide dans l’organisme, limitant la toxicité à long terme ; absence de vecteur viral, réduisant le risque d’infection^[173].

Cependant, cette approche présente aussi des inconvénients : difficulté de délivrance ciblée de l’ARN messager, nécessitant des systèmes efficaces comme les nanoparticules lipidiques;instabilité de l’ARN messager nu, facilement dégradé par les RNases, imposant des conditions de stockage strictes ; risque d’activation immunitaire indésirable dans certains cas ; difficulté à cibler des tissus autres que le foie, principale cible actuelle des thérapies à ARN messager ; manque de recul sur les effets à long terme et la sécurité globale^[173].

Différentes technologies d'édition du génome

Édition du génome

a - Nucléases à doigts de zinc

b - Nucléase effectrice de type activateur de transcription

c - Système CRISPR-Cas9

Édition des gènes

d - Édition de base

e - Édition de gène

Les technologies d’édition du génome, notamment les nucléases à doigts de zinc (ZFN), les nucléases TALEN et le système CRISPR/Cas9, permettent des modifications ciblées du génome dans les cellules eucaryotes. Elles provoquent des cassures double brin de l’ADN à des sites précis, puis exploitent les mécanismes de réparation cellulaires, tels que la jonction d'extrémités non homologues ou la réparation dirigée par homologie (homology-directed repair HDR), pour modifier les séquences génétiques^{[174],[175],[176]}.

Les enzymes de restriction naturelles reconnaissent généralement des séquences palindromiques de 4 à 6 paires de bases. En revanche, un module de doigt de zinc, constitué d’environ 30 acides aminés, reconnaît une séquence d’ADN de 3 paires de bases^[177]. En assemblant plusieurs modules en série, les nucléases à doigts de zinc peuvent reconnaître des séquences de 9 à 18 paires de bases, assurant ainsi une spécificité élevée dans le génome humain, qui comprend environ 6,8 milliards de paires de bases^[178]. Cette technologie a été essentielle pour le ciblage précis de séquences génétiques dans le génome humain^[179].

Dans le domaine de l’oncologie, les nucléases à doigts de zinc ont été utilisées pour modifier à la fois les cellules tumorales et les lymphocytes T. Un essai clinique a montré l’efficacité des ZFN-603 et ZFN-758 dans le traitement des néoplasies intraépithéliales cervicales associées au papillomavirus humain à haut risque^[180],[181].

Toutefois, les nucléases à doigts de zinc présentent une efficacité inférieure à celle d’autres technologies d’édition génétique, comme CRISPR/Cas9. Avec l’essor de ce dernier, les nucléases à doigts de zinc ont perdu leur place dominante en thérapie génique anticancéreuse. Néanmoins, elles conservent un intérêt pour certaines applications nécessitant une spécificité de séquence extrêmement élevée.

Contrairement aux nucléases en doigt de zinc, qui utilisent un motif d’environ 30 acides aminés pour reconnaître trois paires de bases, les TALEN nécessitent 33 à 35 acides aminés pour reconnaître une seule paire de bases. Cette taille plus importante peut compliquer la co-délivrance des deux monomères TALEN dans un seul vecteur viral, surtout lorsque la capacité d’empaquetage est limitée^[182].

Le système CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats associé à la protéine Cas9) (« Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées ») est une technologie révolutionnaire d’édition génétique permettant de modifier de manière précise et efficace le génome des cellules. Il est aujourd’hui considéré comme l’un des outils les plus importants de l’édition génétique. Le système le plus utilisé est le CRISPR-Cas9 de type II provenant de Streptococcus pyogenes.

Ce système utilise la protéine Cas9 guidée par un ARN pour provoquer une coupure précise de l’ADN au niveau d’une séquence cible. Après cette coupure, les mécanismes naturels de réparation de la cellule peuvent être exploités pour insérer ou supprimer du matériel génétique. Cette approche thérapeutique basée sur CRISPR est prometteuse pour le traitement de maladies génétiques en corrigeant les mutations pathogènes, et elle est également étudiée comme stratégie thérapeutique contre le cancer.

CRISPR est devenu une technologie avancée pour l’édition génétique dans les thérapies adoptives ex vivo par lymphocytes T. De nombreuses études cliniques ont utilisé CRISPR pour supprimer l’expression de PD-1 dans les lymphocytes T afin d’améliorer leurs propriétés anticancéreuses^{[183],[184],[185]}.

La suppression du gène HLA dans des lymphocytes T allogéniques pour réduire le rejet immunitaire est également une stratégie courante^[186]. Un essai clinique lancé le 20 mars 2024 (NCT06321289) utilise CRISPR-Cas9 pour supprimer simultanément les gènes TRAC, HLA-A/B, CIITA et PD-1 dans des lymphocytes T provenant de donneurs sains, afin d’évaluer la réduction de la maladie du greffon contre l’hôte^[186]. Par ailleurs, CRISPR-Cas9 est devenu une technologie majeure pour le ciblage de la létalité synthétique dans le développement de médicaments anticancéreux^[187],[188].

Cependant, l’utilisation directe de CRISPR dans l’organisme pose plusieurs défis :nécessité d’un ciblage précis pour éviter les effets hors cible, prévention des réactions immunitaires indésirables, garantie de l’efficacité et de la stabilité à long terme. Le choix d’un système de délivrance in vivo approprié est donc essentiel.

Il s’agit d’une forme avancée d’édition génomique basée sur Cas, qui permet de remplacer des bases spécifiques sans provoquer de cassures double brin. Cette technique comprend deux principaux types : les éditeurs C•G vers T•A (CBE) et les éditeurs A•T vers G•C (ABE)^[189].

En oncologie, l’édition de bases peut :améliorer la technologie CAR-T;corriger directement des mutations cancéreuses comme des cellules CAR-T autologues peuvent être produites par suppression simultanée de plusieurs gènes grâce aux éditeurs de bases^[190], et certaines études ont montré la correction de mutations KRAS et TP53 dans des organoïdes tumoraux^[191].

En octobre 2019, le groupe de David R. Liu (Harvard University, ÉtatsUnis) décrit une nouvelle technique, appelée prime editing. Ce système permet de réaliser des insertions et des délétions ciblées, ainsi que les 12 conversions de bases possibles (Chacune des bases adénosine, thymine, cytosine ou guannine) qui composent notre ADN peut être remplacée par l’une des trois autres possibilités^[192]. Ce mécanisme permet d’apporter des modifications à l’ADN avec une précision sans précédent et présente des avantages substantiels par rapport au système traditionnel CRISPR/Cas9 et de l'édition de base.

L’édition de gènes ou prime editing est un domaine en évolution constante, l'édition de gènes étant l’une des techniques les plus récentes. Elle permet de modifier un gène sur mesure à l’aide d’une nickase Cas9 qui ne coupe qu’un seul brin d’ADN. Cette nickase est fusionnée à une transcriptase inverse qui recopie en ADN un ARN guide synthétisé à façon. Le Prime editing permettant d’effectuer des insertions, des délétions et tous les types possibles de substitutions de nucléotides, cette technique devrait permettre de corriger un important pourcentage de mutations à l’origine de maladies héréditaires.Cette technique est aussi utilisée dans le traitement du cancer^[193].

La principale limite de l’édition de gènes reste le mode de délivrance in vivo. En raison de la grande taille du complexe accueillant l'ADN (prime editor), les systèmes qui sont utilisés pour délivrer les composantes de CRISPR-Cas9 ou de l'édition de base ne fonctionnent pas de façon optimale dans leur forme actuelle pour les composantes de l'édition de gène. Le développement de nouveaux modes de livraison, ou l’optimisation de vecteurs déjà développés, est donc nécessaire pour une application clinique de l'édition de gène^[193].

Des applications en cancérologie incluent : la modélisation tumorale par modification de gènes comme β-caténine^[194]; la correction de mutations TP53 dans des cellules de cancer du sein^[195]; la correction de mutations KRAS oncogéniques^[196].

Les virus adéno-associés sont des vecteurs largement utilisés en thérapie génique. Ils possèdent : une large gamme d’hôtes,une faible immunogénicité, une faible cytotoxicité, une faible intégration dans le génome. Différents sérotypes ciblent différents tissus (par exemple AAV9 pour le cœur et le foie, AAV2 pour la rétine). Les limites sont : une capacité d’empaquetage limitée (~5 kb), des risque d’effets secondaires hépatiques à fortes doses,des décès ont été rapportés dans certains essais à dose élevée^[197].

Les nanoparticules lipidiques sont composées de quatre éléments principaux : des lipides ionisables, des lipides auxiliaires, du cholestérol et des lipides modifiés chimiquement par l’ajout d’une chaîne de polyéthylène glycol afin d’améliorer ses propriétés dans l’organisme. Elles protègent l’ARN messager et facilitent sa délivrance aux cellules.

Elles sont d'une grande flexibilité de conception avec possibilité d’ajouter des ligands de ciblage tumoral^[198], et faible immunogénicité par rapport aux vecteurs viraux avec effet adjuvant immunitaire^[199]. Mais elles provoquent des réactions allergiques ou immunitaires, des effets hépatiques et ont une capacité limitée pour les gènes complexes^[200].

Les nanoparticules polymériques (PNP) constituent une autre stratégie prometteuse. Elles offrent : une libération contrôlée du médicament, une meilleure solubilité, un ciblage spécifique des tissus. Plusieurs études ont montré leur efficacité pour délivrer CRISPR dans des modèles de cancer, avec des taux élevés de modification génétique et une réduction de la progression tumorale^[201],[202].

Les inhibiteurs de petites molécules sont des composés capables d’interférer avec l’activité de molécules spécifiques en s’y liant. Ces cibles sont généralement des protéines impliquées dans des fonctions essentielles comme la signalisation cellulaire, l’expression des gènes et le métabolisme. En se fixant sur ces protéines, les inhibiteurs peuvent perturber leur fonction normale et ainsi freiner la progression de la maladie ou traiter certaines pathologies. L'exemple le plus connu sont les inhibiteurs de la tyrosine-kinase.

Les avantages de ce traitement sont : synthèse plus simple et moins coûteuse que les biomédicaments ; administration souvent par voie orale, plus pratique pour les patients, généralement moins d’effets secondaires. Les inconvénients sont : ciblent principalement des protéines intracellulaires (enzymes, récepteurs), avec une efficacité limitée sur certaines protéines membranaires ou sécrétées ; ajustement pour le traitement des doses difficile en raison du métabolisme.

Les inhibiteurs ciblant la tyrosine-kinase sont produit après un processus bien établi. Par un certain nombre de protéine sont beaucoup plus difficile à cibler, notamment protéines impliquées dans l’initiation et la progression des cancers :

• des facteurs de transcription (p53, MYC, E2F, KLF4),
• des phosphatases (PP2δ, PP2A, PTP1B),
• la famille RAS, longtemps considérée comme « inciblable »^[203]

Bien que RAS ait été identifié comme premier gène humain muté dans le cancer en 1982, il est resté une cible difficile pendant des décennies. »^[203] En 2013, il a été démontré qu’un inhibiteur covalent pouvait cibler la mutation KRASG12C. Depuis, des médicaments comme l’adagrasib et le sotorasib ont montré une efficacité clinique et ont été approuvés pour certains cancers du poumon non à petites cellules. Cependant, toutes les mutations de KRAS ne sont pas de type G12C, et d’autres cibles restent difficiles à atteindre en raison :

• de larges interfaces protéine-protéine,
• de formes moléculaires peu favorables à la liaison avec l'inhibiteur^[204].

L’angiogenèse (induction et mise en place d’un réseau vasculaire) fait partie des caractéristiques du cancer. Les vaisseaux tumoraux ont des caractéristiques particulières : structure désorganisée, perméabilité élevée, et déficit en péricytes et cellules musculaires lisses, ce qui les distingue fortement de l’angiogenèse physiologique (ex. développement embryonnaire). L’angiogenèse tumorale est régulée par un réseau complexe impliquant des cellules tumorales et non tumorales, via de multiples voies et médiateurs pro- et anti-angiogéniques dans le microenvironnement tumoral, ce qui fournit de nombreuses cibles thérapeutiques.

Les molécules utilisées sont soit des anticorps monoclonaux ou des inhibiteurs de tyrosine-kinases. Elles ciblent le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire ou son récepteur.

Les avantages sont : un ciblage relativement sélectif, avec moins d’impact sur les cellules normales et une synergie avec chimiothérapie, thérapies ciblées et immunothérapies, et retard de la résistance. Les inconvénients sont : effets indésirables cardiovasculaires possibles : hypertension, insuffisance cardiaque et le coût. C'est surtout l'apparition rapide d'une résistance qui est le plus grand inconvénient^[205].

Les thérapies ciblées est un terme généraliste regroupant tous les traitements anticancéreux visant à bloquer certains mécanismes spécifiques des cellules cancéreuses comme leur vascularisation ou leur croissance, ou à déclencher leur mort programmée (apoptose)^[206]. Le terme est souvent employées, à tort, à la place inhibiteurs de la tyrosine-kinase. D’importants progrès thérapeutiques ont été réalisés au cours de la dernière décennie grâce aux thérapies ciblant les voies de signalisation impliquées dans la croissance et la survie des cellules tumorales, et ces traitements ont démontré leur efficacité pour une partie des patients^[207]. Ces traitements créent moins de dommages aux cellules et tissus sains environnant les tumeurs et composant l'organisme du malade^[208].

Plusieurs thérapies ciblées sont décrit dans cet article : Inhibiteurs de petite molécule, thérapie cellulaire, anticorps monoclonaux.

Les avancées en médecine personnalisée ont permis le développement des diagnostics moléculaires de cibler les anomalies spécifiques à chaque tumeur. Elle comprend les traitements d'immunothérapie des cancers et les thérapeutiques ciblées^[209].

Le profilage moléculaire des tumeurs, permet en analysant en profondeur l'ADN, l'ARN et les protéines des tumeurs de proposer des options thérapeutiques plus adaptées à chaque patient. Chaque cancer et chaque patient est différent, il est donc indispensable d’utiliser les armes les plus adaptées à chaque cas^[210].

En effet, chaque cancer possède des spécificités au travers des modifications génétiques et ses protéines. Ces spécificités renseignent sur le profile de la tumeur et permettent de trouver des cibles éventuelles en dressant la liste des médicaments les plus susceptibles traiter la pathologie. Le profilage moléculaire des tumeurs n'est pas systématique. Cette analyse profonde de la tumeur qui n’est indiquée que pour certain type de tumeur^[211].

Expression génique ciblée

Des traitements expérimentaux à ARNm proposent l'expression d'un gène, comme PTEN (un gène, souvent muté sans les cellules cancéreuses, régulant la division des cellules), dans des cellules tumorales préalablement ciblées. Le ciblage de la tumeur s'effectue en dotant l'ARNm d'un site de liaison à des miARN spécifiques de la tumeur^[212]. Un essai a été effectué sur modèle murin de cancer colorectal MC-38 avec un ARNm codant une PTEN améliorée associée à un anticorps ciblant αCTLA-4. Il a conduit à une réduction de 93 % du volume de la tumeur^[212].

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) constituent une classe particulière de médicaments obtenus par la conjugaison d’anticorps monoclonaux, capables de cibler spécifiquement des antigènes, avec des petites molécules cytotoxiques. Ce système innovant est souvent comparé à un « missile biologique » : l’anticorps agit comme le « système de guidage », tandis que la toxine représente la « charge explosive ». Cela permet des « frappes » précises et ciblées sur des tissus spécifiques dans l’organisme. Après administration dans la circulation sanguine, la partie anticorps reconnaît et se lie à l’antigène spécifique présent à la surface de la cellule cible. Le complexe ADC-antigène est ensuite internalisé par la cellule par endocytose. À l’intérieur de la cellule, la toxine est libérée après dégradation dans les lysosomes, ce qui entraîne finalement l’apoptose de la cellule cible.

L’efficacité des conjugués anticorps-médicament dépend de cinq éléments principaux : l’antigène cible, l’anticorps, le linker (agent de liaison), la toxine et la méthode de conjugaison.

L’antigène cible d’un conjugué anticorps-médicament doit présenter une forte spécificité afin de viser préférentiellement les cellules cancéreuses plutôt que les cellules normales. Il doit également avoir une faible tendance au relargage dans la circulation sanguine et posséder une capacité d’endocytose efficace, afin de faciliter l’internalisation du conjugué anticorps-médicament dans les cellules tumorales et d’optimiser l’effet thérapeutique.

L’anticorps constitue le système de guidage du conjugué anticorps-médicament. Il reconnaît avec une grande spécificité les antigènes présents à la surface des cellules tumorales, permettant l’acheminement de la charge cytotoxique vers ces cellules et favorisant la localisation et l’endocytose du conjugué.

L’anticorps idéal doit présenter une longue demi-vie circulante, une faible immunogénicité et une bonne capacité de pénétration cellulaire, tout en pouvant activer les mécanismes de la cytotoxicité dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément^[213]. Les anticorps de type IgG1 constituent l’échafaudage principal des conjugués anticorps-médicament. Ils possèdent une longue demi-vie sanguine, une meilleure affinité pour les récepteurs FcγR, de puissants effets de la cytotoxicité dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément, ainsi qu’une faible tendance à former des oligomères^[214]. L’utilisation d’anticorps monoclonaux humanisés ou entièrement humains réduit significativement l’immunogénicité et les effets auto-immuns. L’optimisation de l’endocytose passe notamment par un ajustement de la taille de l’anticorps, afin de permettre une pénétration cellulaire suffisante sans compromettre sa demi-vie.

Le linker doit être très stable pour éviter toute rupture prématurée dans la circulation, permettre une libération spécifique de la toxine au niveau de la cellule cible, présenter une bonne hydrophilie et être dégradable afin de favoriser l’effet de voisinage^[215].

La toxine doit présenter une cytotoxicité élevée, une structure adaptée aux modifications chimiques, un mécanisme d’action bien défini, une stabilité intracellulaire, une forte hydrophobicité et une bonne perméabilité membranaire pour induire un effet de voisinage. Elle doit également avoir une demi-vie courte^[215].

La méthode de conjugaison influence l’homogénéité du médicament et la quantité de charge transportée. Elle nécessite un ratio médicament-anticorps approprié et tend vers des méthodes de conjugaison site-spécifique pour améliorer la reproductibilité et l’efficacité thérapeutique^[215].

Le principal avantage des conjugués anticorps-médicaments repose sur leur capacité de ciblage spécifique grâce à la liaison antigène-anticorps. Cela permet de réduire les effets toxiques systémiques typiques de la chimiothérapie. De plus, contrairement aux anticorps monoclonaux classiques, les conjugués anticorps-médicaments exercent leur effet antitumoral grâce à la toxine transportée par le linker, ce qui offre une plus grande flexibilité de conception. Les conjugués anticorps-médicaments peuvent également être adaptés pour cibler différents types de cancers en fonction du choix des antigènes et des anticorps. En outre, leur conception permet un contrôle précis du ratio médicament-anticorps (Drug-to-Antibody Ratio), ce qui contribue à optimiser l’efficacité thérapeutique et la sécurité du traitement. Les principales limites des conjugués anticorps-médicaments, sont qu’une difficulté à pénétrer dans la cellule cible, une efficacité réduite et une toxicité hors cible^{[216],[217],[218]}.

Les nanoparticules ont une taille comprise entre 1 et 100 nanomètres. Grâce à leur petite taille, ces nanoparticules peuvent pénétrer plus facilement dans les cellules tumorales^[219]. Certaines, en particulier les nanoparticules métalliques comme l’or ou l’argent, possèdent des effets antitumoraux intrinsèques et peuvent renforcer l’efficacité des traitements classiques^[220].

Les nanoparticules sont également utilisées comme vecteurs de médicaments. Elles permettent d’encapsuler des agents thérapeutiques et de les délivrer de manière ciblée vers les tumeurs, ce qui augmente la concentration locale du médicament tout en réduisant les effets secondaires liés à une diffusion systémique^[221]. Elles améliorent aussi la stabilité des médicaments, leur demi-vie dans l’organisme et leur pharmacocinétique. Des modifications de surface, comme le revêtement par le polyéthylène glycol, permettent d’éviter leur élimination rapide par le système immunitaire^[222].