Inhibiteur de tyrosine-kinase

Contexte biologique

La kinase du lymphome anaplasique (ALK) est une tyrosine-kinase transmembranaire appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline, codée par le gène ALK^[9]. Elle active plusieurs voies de signalisation intracellulaire et joue un rôle important dans le développement du système nerveux^[10].

Une activation constitutive d’ALK, due à des mutations ponctuelles ou à des réarrangements chromosomiques, a été identifiée dans plusieurs cancers humains, notamment le lymphome anaplasique à grandes cellules, le lymphome diffus à grandes cellules B, les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, et le cancer du poumon non à petites cellules. Le gène de fusion EML4::ALK, décrite pour la première fois en 2007^[11], est détectée chez environ 3 à 7 % des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. Cette fusion résulte d’une inversion sur le bras court du chromosome 2, rapprochant le promoteur d’EML4 et le domaine kinase d’ALK, ce qui conduit à une activation constitutive indépendante du ligand favorisant la prolifération et la survie des cellules tumorales. D’autres fusions d’ALK, telles que NPM::ALK, ATIC::ALK et RANBP2::ALK, ont également été décrites. Ces réarrangements définissent un sous-groupe spécifique de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement ciblé par des inhibiteurs sélectifs d’ALK^[12].

Inhibiteurs de première génération

Le crizotinib, approuvé en 2011, est le premier inhibiteur d’ALK mis en clinique. Il s’agit d’un inhibiteur multikinase ciblant notamment ALK, c-MET et ROS1^[13]. Ce médicament est le traitement standard du cancer du poumon non à petites cellules métastatique ALK positif^[14]. Cependant, la majorité des patients développent une résistance au crizotinib dans les 12 mois, le plus souvent liée à des mutations secondaires du domaine kinase d’ALK. Le système nerveux central constitue un site fréquent de rechute, probablement en raison de la faible pénétration du crizotinib à travers la barrière hémato-encéphalique^[15].

Inhibiteurs de deuxième génération

Pour surmonter la résistance au crizotinib, des inhibiteurs de deuxième génération ont été développés, dont le cérétinib, l’alectinib et le brigatinib. Le cérétinib présente une puissance supérieure à celle du crizotinib et a montré une amélioration significative de la survie sans progression par rapport à la chimiothérapie^[16]. L’alectinib a démontré une activité contre plusieurs mutations de résistance au crizotinib ou au cérétinib^[17]. Il traverse efficacement la barrière hémato-encéphalique et permet un meilleur contrôle des métastases cérébrales. Il a été approuvé en 2015 et recommandé comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif à partir de 2017. Le brigatinib a obtenu une autorisation accélérée de la FDA en 2017 comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules] métastatique ALK positif, sur la base de réponses systémiques et intracrâniennes significatives observées en essais cliniques^[18].

Inhibiteurs de troisième génération

Comme avec le crizotinib, des mécanismes de résistance sont apparus après traitement par les inhibiteurs de deuxième génération, principalement liés à des mutations secondaires du domaine kinase d’ALK. Le lorlatinib, inhibiteur oral compétitif de l’ATP capable de franchir la barrière hémato-encéphaliquee, a été approuvé en 2018^[19]. Il s’agit d’un inhibiteur de troisième génération, actif contre la majorité des mutations connues d’ALK, à l’exception de la mutation L1198F^[19]. De manière notable, des patients porteurs de cette mutation résistante au lorlatinib ont montré une resensibilisation au crizotinib, suggérant l’intérêt d’une stratégie de retraitement guidée par le profil moléculaire^[20].

Nouveaux inhibiteurs et développements en cours

Plusieurs inhibiteurs d’ALK sont encore en cours d’évaluation clinique, notamment des inhibiteurs pan-TKI tels que l’entrectinib, le belizatinib et le repotrectinib, ciblant les réarrangements oncogéniques d’ALK, de ROS1 et des récepteurs TRK^[21]. L’entrectinib a été approuvé en 2019 pour le traitement des tumeurs solides porteuses de gène de fusions impliquant le gène TRK, tandis que son rôle spécifique comme inhibiteur d’ALK reste à l’étude^[22]. L’ensartinib, dérivé aminopyrazine, est un inhibiteur de deuxième génération ayant montré une efficacité chez des patients naïfs ou résistants au crizotinib, y compris en présence de métastases cérébrales^[21].

Résistance et stratégies thérapeutiques

Les mutations de résistance constituent un obstacle majeur à l’efficacité clinique des inhibiteurs d’ALK. À ce jour, trois générations d’inhibiteurs ont été développées. Une stratégie séquentielle rationnelle, basée sur l’utilisation successive d’inhibiteurs de première, deuxième et troisième générations selon le profil mutationnel d’ALK, permet d’améliorer le contrôle de la maladie et la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules ALK positif^[23]. Pour les résistances liées à l’activation de voies de contournement, des thérapies combinées associant des inhibiteurs d’ALK à d’autres agents ciblés sont évaluées^[24]. Par ailleurs, l’association entre l’expression de PD-L1 et la fusion EML4::ALK a conduit à l’exploration de combinaisons entre inhibiteurs d’ALK et immunothérapies dans le cancer bronchique non à petites cellules ALK positif^[25].

Contexte biologique

Le facteur de transition cellulaire mésenchymato-épithéliale (c-MET), également appelé récepteur du facteur de croissance des hépatocytes , est codé par le proto-oncogène MET situé sur le chromosome 7q21–31^[26]. En conditions physiologiques normales, la liaison de c-MET à son ligand unique, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), entraîne l’activation de la voie de signalisation HGF/c-MET, conduisant à l’activation de plusieurs cascades en aval, notamment les voies PI3K/AKT, MAPK, STAT et NF-κB^[26]. Cette signalisation joue un rôle central dans divers processus cellulaires cytoplasmiques et nucléaires, tels que la prolifération, la survie, l’invasion, la motilité, la dispersion cellulaire, l’angiogenèse et la transition épithélio-mésenchymateuse. Ces fonctions sont principalement impliquées dans le développement embryonnaire, la cicatrisation et la régénération tissulaire après lésion.

Toutefois, une activation aberrante de c-MET, résultant d’une amplification de MET, de mutations, d’une dégradation insuffisante du récepteur, d’une dérégulation transcriptionnelle ou d’une signalisation du facteur de croissance des hépatocytes autocrine ou paracrine anormale, a été impliquée dans la pathogenèse de nombreux cancers solides. La surexpression de c-MET est également associée à un mauvais pronostic et à une résistance aux traitements cytotoxiques et aux thérapies ciblées, en particulier aux inhibiteurs du facteur de croissance épidermique(EFGR), pour lesquels l’amplification de MET représente environ 20 % des mécanismes de résistance acquise^[27]. Les mutations activatrices de MET sont rares dans les tumeurs primitives, mais fréquentes dans les cancers avancés et métastatiques, en particulier l’adénocarcinome pulmonaire, les gliomes cérébraux et le carcinome rénal^[28].

Inhibiteurs multikinases ciblant c-MET

Au cours de la dernière décennie, des avancées majeures ont été réalisées dans le développement de thérapies antitumorales ciblant c-MET. Les premiers inhibiteurs de c-MET développés étaient des inhibiteurs multikinases (capable de se lier à plusieurs kinases différentes). Dès 2011 et 2012, le crizotinib et le cabozantinib ont été approuvés pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer médullaire de la thyroïde et du carcinome rénal, respectivement.Cependant, ces indications ne reposaient pas principalement sur l’inhibition de c-MET, mais plutôt sur l’activité du crizotinib contre les gènes de fusion impliquant ALK et sur le large spectre d’inhibition du cabozantinib. Ces observations ont stimulé le développement d’inhibiteurs sélectifs de c-MET.

Inhibiteurs sélectifs de c-MET

Deux inhibiteurs hautement sélectifs de c-MET, le capmatinib et le tepotinib, ont été approuvés au cours de l’année 2020. Le capmatinib est un inhibiteur compétitif oral de c-MET présentant une sélectivité supérieure à 10 000 fois vis-à-vis des autres kinases et une inhibition puissante de l’activité de c-MET à des concentrations très faibles^[29]. Le capmatinib a également été évalué en association avec des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épithéliale, tels que le géfitinib et l’erlotinib, chez des patients présentant une progression après d'autres traitements ihibiteurs. Ces études ont montré un contrôle tumoral significatif. En raison de son efficacité, le capmatinib a obtenu la désignation de traitement innovant (breakthrough therapy) par la FDA en 2019 et a été approuvé le 6 mai 2020 pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avec mutation du gène MET^[30].

Le tepotinib présente une sélectivité supérieure à 1 000 fois pour c-MET^[31]. Des essais cliniques ont démontré son efficacité chez des patients porteurs de mutations de MET, ainsi qu’en association avec des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épithéliale. Il a été approuvé au Japon pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé ou récidivant^[32].

Autres inhibiteurs de c-MET en développement

De nombreux inhibiteurs de c-MET sont actuellement à différents stades de développement clinique. Parmi les inhibiteurs multikinases figurent le foretinib, le glesatinib. Des inhibiteurs plus spécifiques, tels que le tivantinib, le volitinib (savolitinib) ont montré une activité antitumorale dans plusieurs essais cliniques. Par ailleurs, plusieurs inhibiteurs de c-MET développés en Chine, tels que le bozitinib, le ningetinib, le glumetinib et le kanitinib, sont en phases cliniques avancées et pourraient être approuvés dans un avenir proche^[33].

Biomarkers, résistance et stratégies combinées

Un défi majeur dans l’utilisation clinique des inhibiteurs de c-MET est l’identification des patients susceptibles d’en bénéficier. L’expression de c-MET évaluée par immunohistochimie ne permet pas de prédire de manière fiable la réponse thérapeutique.⁶⁷ Des biomarqueurs plus spécifiques, tels que les mutations de MET, l’amplification génique ou l’expression du facteur de croissance des hépatocytes, doivent être pris en compte^[34]. La résistance aux inhibiteurs de c-MET constitue également un problème important^[34]. À ce jour, l’efficacité clinique des inhibiteurs de c-MET est principalement limitée aux patients présentant une amplification de MET ou une mutation de saut de l’exon 14. Les stratégies combinées, associant des inhibiteurs de c-MET à des anticorps neutralisant le facteur de croissance des hépatocytes ou à des inhibiteurs de voies de signalisation parallèles, constituent une approche prometteuse pour améliorer l’efficacité thérapeutique et surmonter les résistances, y compris chez des patients sans altérations génétiques évidentes de MET.

Contexte biologique

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est une protéine transmembranaire impliquée dans de nombreux processus biologiques fondamentaux. Il appartient à la famille des récepteurs ERBB, qui comprend également ERBB2/HER2, ERBB3/HER3 et ERBB4/HER4. La liaison du récepteur du facteur de croissance épidermique à ses ligands, notamment le facteur de croissance épidermique et le facteur de croissance transformant α (TGF-α) conduisant à l’activation de cascades de signalisation intracellulaire impliquées dans la prolifération, la survie cellulaire et l’apoptose.Une activation aberrante du récepteur du facteur de croissance épidermique, le plus souvent liée à des mutations activatrices, joue un rôle majeur dans la tumorigenèse de plusieurs cancers, en particulier le cancer du poumon, le cancer du sein et le cancer du pancréas^{[35],[36],[37]}.

Inhibiteurs de première génération

Plusieurs inhibiteurs de tyrosine-kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-TKI) sont utilisés en pratique clinique. Les inhibiteurs de première génération, tels que le géfitinib, l’erlotinib et l’icotinib, sont des inhibiteurs réversibles. Ces agents sont particulièrement efficaces chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules porteurs de mutations activatrices de l’EGFR^[38]. Ces traitements ont démontré un bénéfice significatif en survie sans progression par rapport à la chimiothérapie à base de sels de platine. Par ailleurs, l’erlotinib est également utilisé en association avec la gemcitabine dans le traitement du cancer du pancréas. Cependant, l’apparition de la mutation secondaire constitue la principale cause d’échec thérapeutique, responsable de plus de 50 % des résistances acquises aux inhibiteurs de première génération^[39].

Inhibiteurs de deuxième génération

Les inhibiteurs de deuxième génération, tels que l’afatinib et le dacomitinib, sont des inhibiteurs irréversibles conçus pour surmonter la mutation T790M. Ils se lient de façon covalente au site de liaison de l’ATP du récepteur du facteur de croissance épidermique et présentent une activité pharmacologique supérieure à celle du géfitinib. Néanmoins, ces inhibiteurs bloquent également de manière importante l’EGFR de type sauvage, entraînant des effets indésirables sévères, notamment des éruptions cutanées et des diarrhées, ce qui limite leur utilisation à des doses tolérables. Par conséquent, bien qu’utilisés chez des patients présentant des mutations sensibles de l’EGFR, ils n’apportent pas de bénéfice clinique significatif chez les patients porteurs de la mutation T790M^[40].

Inhibiteurs de troisième génération

Les inhibiteurs de troisième génération, principalement à base de pyrimidine, ciblent spécifiquement les mutations activatrices de l’EGFR ainsi que la mutation T790M, tout en présentant une faible activité vis-à-vis de l’EGFR de type sauvage. L’osimertinib est le premier inhibiteur de cette génération à avoir été approuvé. Il permet d’obtenir une survie sans progression supérieure à 10 mois chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules porteurs de la mutation T790M^[41]. L’almonertinib est un analogue de l’osimertinib. Il a montré une efficacité clinique significative chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules résistants aux traitements antérieurs et a récemment été approuvé pour cette indication par l’autorité réglementaire chinoise.⁸⁴ Le succès de ces agents est principalement attribué à leur forte sélectivité et puissance contre la mutation T790M.

Inhibiteurs ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique et le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2

Le lapatinib et le nératinib sont des inhibiteurs à double cible, agissant à la fois sur le récepteur du facteur de croissance épidermique et le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). Le lapatinib est un inhibiteur réversible principalement utilisé en association avec la capécitabine dans le traitement des cancers du sein avancés ou métastatiques surexprimant HER2, après échec des anthracyclines, des taxanes ou du trastuzumab^[42]. Le nératinib est un inhibiteur irréversible indiqué en traitement adjuvant prolongé chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2 positif à haut risque de récidive après un traitement standard à base de trastuzumab^[43]. Le tucatinib est un inhibiteur hautement sélectif de HER2 récemment approuvé pour le traitement du cancer du sein HER2 positif avancé ou métastatique non résécable^[44].

Autres inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique en développement

De nombreux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique sont en cours d’évaluation clinique: L’olmutinib est un inhibiteur irréversible présentant une forte activité contre les mutations L858R/T790M et la délétion de l’exon 19, l’avitinib, un dérivé pyrrolopyrimidinique irréversible, présente une activité environ 300 fois plus élevée sur la mutation T790M que sur l’EGFR de type sauvage, le pélitinib, inhibiteur irréversible de l’EGFR et le furmonertinib.

Contexte biologique

La Fms-like tyrosine-kinase 3 (FLT3) est une protéine transmembranaire codée par le proto-oncogène FLT3, largement exprimée dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques. Elle appartient à la famille des récepteurs de tyrosine-kinase de type III, qui comprend également le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes, le récepteur du Fms et le récepteur du proto-oncogene c-Kit. Ces récepteurs déclenchent des cascades de signalisation impliquées dans la prolifération, la différenciation, la survie cellulaire et l’apoptose.

FLT3 est fréquemment surexprimée dans la leucémie aiguë myéloïde et certaines mutations conduisent à une activation constitutive de la signalisation. Les principales altérations sont les duplications internes en tandem (FLT3-ITD), retrouvées chez environ 25 % des patients, et les mutations ponctuelles du domaine tyrosine-kinase (FLT3-TKD), observées chez 7 à 10 % des patients. Ces anomalies ont une importance pathogenétique et pronostique établie, ce qui a conduit au développement d’inhibiteurs de FLT3 pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde^[45].

Inhibiteurs de première génération

Les inhibiteurs de première génération (sorafénib, sunitinib, midostaurine, tandutinib, lestaurtinib) sont principalement des inhibiteurs multikinases^[46]. Leur efficacité en monothérapie dans la leucémie aiguë myéloïde a été globalement limitée, et les effets hors cible ont augmenté la toxicité^[47]. En conséquence, la plupart des développements en monothérapie ont été abandonnés, à l’exception de la midostaurine. L’ajout de la midostaurine associée à une chimiothérapie à base de cytarabine améliore la survie globale chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde avec mutation de FLT3^[48]. Elle a été approuvée par la FDA en 2017 en association avec la chimiothérapie standard.

Le pexidartinib est un autre inhibiteur multikinases actif sur FLT3::ITD a été approuvé pour les tumeurs géantes à cellules synoviales, indication reposant sur l’inhibition de CSF1R, fréquemment surexprimé dans ces tumeurs^[49].

Inhibiteurs de deuxième génération

Les inhibiteurs de deuxième génération, issus d’un développement plus rationnel, sont plus puissants et plus sélectifs, avec une toxicité hors cible réduite. Le giltéritinib est le premier inhibiteur de deuxième génération approuvé et le premier inhibiteur de FLT3 efficace en monothérapie dans la leucémie aiguë myéloïde^[50]. Il a été approuvé en 2018 pour la LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de FLT3. Le quizartinib a été approuvé en 2019 pour la LAM récidivante/réfractaire avec mutation FLT3-ITD^[51].

Inhibiteurs en développement et stratégies d’évaluation clinique

De nombreux inhibiteurs de FLT3 restent en évaluation clinique. Le crénolanib inhibe FLT3-ITD^[52]. Le ponatinib, approuvé comme inhibiteur de BCR::ABL1 dans la leucémie myéloïde chronique et certaines leucémie aiguë lymphoïde , possède aussi une activité inhibitrice puissante sur FLT3-ITD^[53].

Résistance et perspectives

La résistance primaire et secondaire constitue un obstacle majeur limitant l’efficacité des inhibiteurs de FLT3, souvent transitoire. La résistance primaire peut être liée à des mutations peu sensibles, à l’influence du microenvironnement médullaire, à l’augmentation de protéines anti-apoptotiques ou à l’activation de signaux alternatifs. La résistance acquise implique fréquemment des mutations secondaires TKD^[54] une signalisation autocrine via FLT3, ainsi que l’activation de voies de contournement. Plusieurs stratégies combinées ont été évaluées pour améliorer les résultats, notamment l’association avec des traitements épigénétiques, des inhibiteurs du protéasome, ou des inhibiteurs de voies indépendantes ou en aval^{[55],[56],[57]}. Une autre approche consiste à développer des inhibiteurs irréversibles^[58].

Contexte biologique

L’angiogenèse est un processus biologique complexe par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de vaisseaux préexistants. En conditions physiologiques, elle est finement régulée par un équilibre entre facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques. Une angiogenèse aberrante est impliquée dans de nombreuses pathologies, notamment l’arthrite, les rétinopathies, l’athérosclérose, l’endométriose et le cancer. En 1971, Judah Folkman a formulé l’hypothèse selon laquelle les tumeurs solides induisent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins dans leur microenvironnement en sécrétant des facteurs pro-angiogéniques. L’angiogenèse est indispensable à la croissance tumorale au-delà de 1 à 2 mm, en assurant l’apport en nutriments et en oxygène, l’élimination des déchets métaboliques et la dissémination métastatique^{[59],[60],[61]}.

Les principaux facteurs pro-angiogéniques impliqués dans le déséquilibre en faveur des facteurs pro-angiogéniques comprennent le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, le facteur de croissance fibroblastique basique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le facteur de croissance transformant, les facteurs de croissance analogues à l’insuline, le facteur de croissance épidermique, et les angiopoïétines. Les stratégies thérapeutiques anti-angiogéniques se sont principalement concentrées sur l’inhibition de leurs récepteurs, notamment les récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR-1, -2 et -3), les récepteurs du facteur de croissance fibroblastique basique (FGFR1–4), les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes et les récepteurs du facteur de croissance transformant beta.

Famille des récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine et des réarrangements du gène NTRK

La famille des récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine (TRK) comprend trois membres : TRKA, TRKB et TRKC, codés respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Les récepteurs récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine sont activés par la liaison de neurotrophines à leur domaine extracellulaire déclenchant plusieurs voies de signalisation intracellulaire impliquées dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaires. Les réarrangements des gènes NTRK conduisent à la formation de protéines de fusion associant le domaine kinase d’un récepteur TRK à un domaine provenant d’un autre gène. Ces fusions entraînent une activation constitutive de TRK et ont été identifiées comme des oncogènes conducteurs dans de nombreux cancers^[62],[63]. Les fusions des gènes NTRK sont globalement rares et surviennent dans environ 1 % de l’ensemble des cancers. Elles sont détectées à faible fréquence dans des cancers fréquents tels que le cancer du poumon, le carcinome thyroïdien, le glioblastome et le cancer colorectal. En revanche, elles sont très fréquentes dans certains cancers rares, notamment le fibrosarcome infantile, le carcinome mammaire sécrétoire et le carcinome sécrétoire des glandes salivaires.

Inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine de première génération

La mise au point d’inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine a confirmé le rôle oncogénique des fusions NTRK et ouvert la voie à une thérapie ciblée indépendante du type tumoral. Actuellement, deux inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine de première génération sont disponibles en pratique clinique. Le larotrectinib est le premier inhibiteur oral hautement sélectif pan-TRK, présentant une activité puissante contre TRKA, TRKB et TRKC^[64]. L’entrectinib est un inhibiteur multikinase ciblant TRK A/B/C, ainsi que le proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS et ALK^[65].

Ces deux agents ont obtenu une désignation de thérapie innovante la FDA, soulignant leur efficacité remarquable dans des cancers porteurs de fusions NTRK, indépendamment de l’organe d’origine ou de l’âge du patient. Sur la base des résultats d’essais cliniques , larotrectinib et entrectinib ont été approuvés par la FDA pour le traitement des tumeurs solides porteuses d’une fusion NTRK, chez l’adulte et l’enfant. L’identification des fusions NTRK par des techniques moléculaires appropriées est indispensable pour sélectionner les patients candidats à ces traitements. Il est à noter que le larotrectinib et l’entrectinib ont démontré une activité intracrânienne, indiquant une capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique^[66],[67].

En termes de tolérance, les inhibiteurs de TRK de première génération présentent un profil de sécurité favorable comparé à d’autres inhibiteurs de tyrosine-kinase. Les événements indésirables sévères (grades 3–4), les réductions de dose et les arrêts de traitement sont peu fréquents^[68].

Autres inhibiteurs ciblant TRK

Plusieurs inhibiteurs de tyrosine-kinase possédant une activité anti-TRK sont en cours de développement clinique: le cabozantinib, le merestinib, le belizatinib, le sitravatinib , l’altiratinib.

Résistance aux inhibiteurs de TRK et nouvelles générations

Comme pour d’autres inhibiteurs de tyrosine-kinase, une résistance acquise peut apparaître au cours du traitement par inhibiteurs de TRK. Pour surmonter ces résistances, des inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase de la tropomyosine de nouvelle génération ont été développés. Le selitrectinib et le repotrectinib nnt démontré une activité inhibitrice de l’ordre du nanomolaire contre la plupart des résistances.

Contexte biologique

La protéine c-Abl est codée par le gène ABL1 situé sur le chromosome 9 et appartient à la famille des tyrosines-kinases non réceptrices. Elle intervient dans de nombreux processus cellulaires, notamment la régulation du cycle cellulaire, de la différenciation et de la survie cellulaire. La translocation du chromosome de Philadelphie (Ph) résulte d’un réarrangement entre le gène ABL1 et le gène BCR du chromosome 22, conduisant à la formation d’un gène de fusion BCR::ABL1^[69]. Ce gène code une oncoprotéine de 210 kDa (p210 Bcr-Abl1) dotée d’une activité tyrosine-kinase constitutive. L’activation permanente de voies de signalisation en aval entraîne une prolifération incontrôlée des cellules leucémiques dans la quasi-totalité des cas de leucémie myéloïde chronique et dans environ 20 % des leucémies aiguës lymphoblastiques^[70].

Inhibiteurs de première génération

L’imatinib est le premier inhibiteur de BCR::ABL1 approuvé ainsi que le premier inhibiteur de tyrosine-kinase de petite molécule utilisé en oncologie, inaugurant l’ère de la thérapie ciblée^[71]. Il a démontré une efficacité remarquable chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique et de leucémie aiguë lymphoblastique Ph-positive. Une étude de suivi à 5 ans a montré que la survie globale et la survie sans progression atteignaient respectivement 89 % et 93 % chez les patients traités par imatinib^[72]. L’imatinib est devenu le traitement de référence de la leucémie myéloïde chronique et a fourni une preuve de concept démontrant la pertinence du ciblage des kinases aberrantes. Toutefois, une résistance au traitement apparaît fréquemment, principalement liée à des mutations ponctuelles du domaine kinase de BCR::ABL1²⁴⁸–²⁵¹ diminuant l’affinité de l’imatinib pour la kinase et réduisant ainsi son activité inhibitrice^[73].

Inhibiteurs de deuxième génération

L’émergence de résistances à l’imatinib a conduit au développement d’inhibiteurs de deuxième génération, notamment le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib et le radotinib, approuvés respectivement en 2006, 2007 et 2012. Le dasatinib présentant une puissance environ 300 fois supérieure à celle de l’imatinib. Le nilotinib, dérivé structurel de l’imatinib, a une activité inhibitrice environ 30 fois plus élevée. Le radotinib est un analogue du nilotinib utilisé comme option thérapeutique de deuxième ligne. Ces inhibiteurs sont actifs contre la majorité des mutants cliniquement pertinents de BCR::ABL1, mais restent inefficaces contre la mutation T315I, dite mutation « gatekeeper », observée chez jusqu’à 20 % des patients atteints de leucémie myéloïde chronique résistante^[74],[75].

Inhibiteurs de troisième génération

Le ponatinib est un inhibiteur de troisième génération conçu pour surmonter la résistance liée à la mutation T315I. Toutefois, son utilisation est associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires, ce qui peut limiter son emploi chez certains patients^[76].

Résistance, mutations composites et alternatives thérapeutiques

L’utilisation séquentielle des inhibiteurs de BCR::ABL1 favorise l’émergence de mutations composites, correspondant à l’accumulation de plusieurs mutations sur un même allèle. Certaines mutations restent sensibles à des inhibiteurs de deuxième génération, permettant une réutilisation ciblée de ces traitements^[77].

Contexte biologique

La voie du récepteur des lymphocytes B joue un rôle central dans la progression de nombreuses hémopathies malignes à cellules B. Une activation anormale de cette voie a été mise en évidence dans divers cancers hématologiques, notamment la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le lymphome lymphocytique, le lymphome du manteau, le lymphome de la zone marginale, le lymphome folliculaire, la macroglobulinémie de Waldenström et le lymphome diffus à grandes cellules B^[78]. La tyrosine-kinase de Bruton est un composant clé de la voie du récepteur des lymphocytes B. Elle appartient à la famille des tyrosine kinases non réceptrices TEC. La tyrosine-kinase de Bruton est fortement exprimée dans les leucémies et lymphomes à cellules B.^[79]

Inhibiteurs de première génération

L’ibrutinib est le premier inhibiteur de la tyrosine-kinase de Bruton développé et approuvé en clinique. Il s’agit d’un inhibiteur irréversible de petite molécule. Il a démontré une efficacité supérieure à celle de la chimiothérapie standard dans plusieurs études, y compris chez des patients âgés ou présentant des comorbidités importantes^[80]. Sur la base de taux de réponse élevés et durables, en monothérapie ou en association avec des anticorps anti-CD20^[81], l’ibrutinib a été approuvé pour le traitement de plusieurs lymphomes à lymphocyte B. Malgré ses bénéfices cliniques, l’ibrutinib est associé à des effets indésirables notables, incluant arthralgies, fibrillation auriculaire, pneumopathies et éruptions cutanées, limitant parfois son utilisation. Ces toxicités sont en grande partie liées à ses activités hors cible, notamment sur d’autres kinases de la famille TEC, ainsi que sur EGFR, HER2 et JAK3^[82]. En particulier, l’inhibition hors cible de l’ITK (kinase de la famille TEC) peut réduire l’efficacité des anticorps anti-CD20 en altérant la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps^[83].

Inhibiteurs de deuxième génération

Afin de réduire les effets hors cible de l’ibrutinib, des inhibiteurs de la tyrosine-kinase de Bruton de deuxième génération plus sélectifs ont été développés. L’acalabrutinib^[84] et le zanubrutinib^[85] sont actuellement approuvés. Comme l’ibrutinib, ce sont des inhibiteurs irréversibles, mais avec une sélectivité nettement améliorée.

Autres inhibiteurs irréversibles en développement

Plusieurs autres inhibiteurs irréversibles de la tyrosine-kinase de Bruton sont en cours d’évaluation clinique. Le tirabrutinib a montré une activité particulièrement élevée dans la leucémie lymphoïde chronique, avec un taux de réponse de 96 %, y compris chez des patients porteurs de délétions 17p ou de mutations de TP53^[86]. Par ailleurs, la tyrosine-kinase de Bruton étant impliquée dans la fonction normale des lymphocytes B, plusieurs inhibiteursde la tyrosine-kinase de Bruton (evobrutinib, branebrutinib) sont également étudiés dans des maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique et la sclérose en plaques.

Contexte biologique

Les Janus kinases (JAK) appartiennent à la famille des tyrosines-kinases non réceptrices et comprennent quatre isoformes : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. JAK1, JAK2 et TYK2 sont largement exprimées dans divers tissus, tandis que JAK3 est principalement restreinte aux cellules issues de la moelle osseuse et du système lymphatique^[87]. Les Janus kinases assurent la transmission des signaux extracellulaires vers le noyau, où elles régulent la transcription de l’ADN et l’expression des protéines^[88]. Elles sont activées lorsque des cytokines inflammatoires, telles que les interleukines ou les interférons, se lient à leurs récepteurs spécifiques. Les Janus kinases phosphorylent alors les résidus tyrosine des récepteurs, permettant le recrutement et la phosphorylation des STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Les STAT activés migrent vers le noyau et régulent l’expression des gènes cibles^[89].

La voie de signalisation JAK-STAT intervient en aval de plus de 50 cytokines et facteurs de croissance et constitue un nœud central de communication du système immunitaire. Compte tenu de son rôle clé dans la signalisation des cytokines, le ciblage de cette voie représente une stratégie thérapeutique majeure dans de nombreuses maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique.³¹³ Par ailleurs, l’activation constitutive de certaines protéines STAT est fréquemment observée dans les cancers, en particulier les hémopathies malignes^[90].

Inhibiteurs des Janus kinases approuvés

En 2020, il y avait quatre inhibiteurs de JAK approuvés pour une utilisation clinique. Le ruxolitinib est le premier inhibiteur de JAK mis sur le marché. Il cible principalement JAK1 et JAK2, avec une activité modérée sur TYK2, et a été approuvé par la FDA en 2011 pour le traitement de certaines hémopathies malignes.Le fedratinib, inhibiteur sélectif de JAK2, est également utilisé dans le traitement de la myélofibrose^[91]. Les deux autres inhibiteurs approuvés, le tofacitinib et le baricitinib, sont principalement utilisés dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires^[92].

Nouveaux inhibiteurs des Janus kinases en développement

Le gandotinib est un inhibiteur oral de JAK1 et JAK2 ayant montré une efficacité et une tolérance satisfaisantes chez des patients atteints de néoplasies myéloprolifératives^[93]. Le lestaurtinib est un inhibiteur multikinase ciblant JAK2, FLT3 et TrkA. Il a été étudié dans plusieurs cancers, notamment la leucémie aiguë myéloïde, le lymphome de Hodgkin, le neuroblastome et les syndromes myéloprolifératifs^[94]. Un essai de phase II chez des patients atteints de myélofibrose a montré une efficacité modérée, associée à une toxicité gastro-intestinale fréquente^[95]. Le pacritinib est un inhibiteur double de JAK2 et FLT3, actif sur les mutations JAK2 V617F et FLT3-D835Y. Il a démontré une efficacité clinique dans la myélofibrose et est également évalué dans la leucémie aiguë myéloïde^[96].

Indications, effets indésirables et perspectives

Les inhibiteurs des Janus kinases sont actuellement utilisés avec succès dans le traitement de nombreuses maladies inflammatoires et auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la colite ulcéreuse et l’arthrite psoriasique,³¹³ ainsi que dans la myélofibrose³²⁵ et la polyglobulie vraie. Toutefois, l’utilisation clinique des inhibiteurs des Janus kinase est associée à des effets indésirables, notamment un risque accru d’infections, de neutropénie, de thromboembolies veineuses, d’anémie, d’hypercholestérolémie et, plus rarement, de néoplasies secondaires. La susceptibilité aux infections constitue l’effet indésirable le plus fréquent, justifiant la mise en place de stratégies de prévention et de surveillance rigoureuses lors du traitement^[97].