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Thérapeutique ciblée

médicaments qui ciblent spécifiquement un mécanisme de la tumeur From Wikipedia, the free encyclopedia

Une thérapeutique ciblée, ou thérapie ciblée, est un médicament anticancéreux ou tout autre substance pour cibler des molécules spécifiques dont les cellules cancéreuses dont ces cellules ont besoin pour survivre. Elle interagit avec des cibles moléculaires spécifiques nécessaires à la carcinogenèse et à la croissance tumorale et se distingue ainsi des médicaments qui inhibent ou détruisent simplement les cellules se divisant rapidement, comme le font les molécules de la chimiothérapie traditionnelle.

Mécanismes d'action des thérapeutiques ciblées

Une thérapie ciblée particulière permet de stopper la multiplication des cellules cancéreuses (en cas de présence d'une addiction oncogénique), de diminuer la vascularisation de la tumeur (action anti-angiogénique), ou de stimuler la réaction immunitaire de l'organisme contre les cellules cancéreuses, voire d'induire leur apoptose.

Introduction

Le traitement chirurgical et médicamenteux ainsi que la radiothérapie constituent les principales approches du traitement du cancer. Pendant longtemps, la chimiothérapie, qui consiste à tuer les cellules tumorales et/ou à inhiber la croissance et la prolifération des cellules tumorales par des médicaments chimiques, a été la seule approche thérapeutique anticancéreuse. La plus grande caractéristique de la chimiothérapie est l’incapacité de faire la distinction entre les cellules cancéreuses et les cellules normales, ce qui entraîne une toxicité et des effets secondaires importants. Au cours des deux dernières décennies, le traitement du cancer a connu une évolution considérable, passant des médicaments cytotoxiques à large spectre aux médicaments ciblés [1]. Par rapport aux médicaments de chimiothérapie traditionnels, les médicaments ciblés peuvent cibler spécifiquement les cellules cancéreuses mais épargner les cellules normales, ce qui leur confère une puissance et une efficacité élevées. faible toxicité. Encouragés par l’approbation du premier inhibiteur de la tyrosine kinase à petites molécules, l’imatinib, pour une utilisation clinique par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2001, les médicaments ciblés se sont rapidement développés et au cours des 20 dernières années, il y a eu une augmentation significative du nombre de médicaments ciblés approuvés par la FDA pour le traitement du cancer.

Les médicaments ciblés peuvent être grossièrement classés en deux catégories : les petites molécules et les macromolécules (par exemple, les anticorps monoclonaux, les polypeptides, les conjugués anticorps-médicament et les acides nucléiques)[2],[3]. Par rapport aux médicaments à base de macromolécules, les médicaments ciblés à petites molécules présentent des avantages dans certains aspects tels que les propriétés pharmacocinétiques, les coûts, l'observance du patient, ainsi que le stockage et le transport des médicaments . Malgré la concurrence des médicaments macromoléculaires représentés par les anticorps monoclonaux ces dernières années, les médicaments ciblés sur les petites molécules continuent de connaître un grand développement. En 2021, il existait au total 89 petites molécules anticancéreuses approuvées aux États-Unis et en Chine [4].

Historique

Paul Ehrlich a proposé pour la première fois le concept de thérapie ciblée dans les années 1890 comme une « solution miracle » qui serait totalement spécifique à la cible et donc sûre sans aucune toxicité supplémentaire [5],[6]. Cette théorie a été initialement appliquée aux maladies infectieuses mais pas à la thérapie anticancéreuse en raison d'une connaissance insuffisante de l'étiologie et de la biologie du cancer ; cependant, ce concept a depuis été étendu au traitement du cancer [5],[6]. Le trastuzumab, un anticorps monoclonal anti-HER2, et l'imatinib, une petite molécule inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant la kinase ABL activée de manière aberrante médiée par la fusion BCR-ABL, ont été développés et cliniquement approuvés en 1998 et 2001 pour le traitement respectif du cancer du sein HER2-positif et de la leucémie myéloïde chronique à chromosomes Philadelphie positifs [5],[7]. Le succès de l'imatinib en clinique a servi de paradigme pour une utilisation intensive des inhibiteurs de petites molécules de kinase comme thérapie anticancéreuse [7] et un certain nombre de thérapies moléculaires anticancéreuses ciblées ont été approuvées pour une utilisation clinique chez les patients atteints de cancer [7].

Inhibiteurs par petites molécules

Les inhibiteurs sélectifs de petites molécules se lient généralement à une seule cible et inhibent la signalisation cellulaire associée à cette cible. Un sous-ensemble de cancers dépend fortement de quelques dysfonctionnements liés à la croissance, à la survie, à l’apoptose, à la différenciation, au métabolisme tumoral et même à la modulation immunitaire. Les inhibiteurs sélectifs de petites molécules peuvent antagoniser une cible critique afin d’inhiber sa fonction anormale ou, inversement, de restaurer son action normale, et ainsi traiter les tumeurs. Les patients nécessitent le plus souvent un dépistage rigoureux de la présence ou de l’absence d’altérations génétiques spécifiques, détectées à partir de tissus tumoraux solides,cellules tumorales circulantes dans le sang ou d’autres fluides corporels, lorsqu’ils sont traités par des inhibiteurs sélectifs de petites molécules. Dans ces conditions, les inhibiteurs sélectifs de petites molécules peuvent cibler efficacement les tumeurs tout en évitant les effets indésirables liés à l’inhibition hors cible[8],[9],[10].

Les inhibiteurs sélectifs de petites molécules sont en outre divisés en inhibiteurs sélectifs de petites molécules des kinases et en inhibiteurs sélectifs de petites molécules non kinasiques[11].

Les petites molécules non kinasiques incluent celles impliquées dans le noyau, dont les mécanismes concernent la transcription génique, la réparation de l’ADN, les modifications épigénétiques et l’exportation des protéines nucléaires. Certains inhibiteurs des récepteurs et de la signalisation intracellulaire, ainsi que des agents impliqués dans l’induction de l’apoptose, relèvent également de cette catégorie[12].

Inhibiteurs kinasiques

Inhibiteurs de la tyrosine-kinase

La protéine kinase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupe γ-phosphate de l'adénosine triphosphate vers des résidus protéiques contenant des groupes hydroxyle. Elle joue un rôle important dans la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaire [13]. Le génome humain comprend environ 535 protéines kinases [14]. Selon les résidus de substrat, les protéines kinases peuvent être classées en tyrosine kinases (y compris les récepteurs et les non-récepteurs tyrosine kinases), en sérine/thréonine kinases et en enzymes de type tyrosine kinase. La dérégulation des protéines kinases est liée à diverses maladies, notamment le cancer. Les protéines kinases sont les cibles thérapeutiques tumorales les plus étudiées.

Article détaillé : Inhibiteur de tyrosine-kinase.

Inhibiteurs de sérine/thréonine kinases

Les inhibiteurs de sérine/thréonine kinases sont des petites molécules de thérapie ciblée qui bloquent l’activité des protéines kinases phosphorylant les résidus sérine ou thréonine des protéines cibles. Ces kinases jouent un rôle central dans la régulation du cycle cellulaire, de la croissance, du métabolisme, de l’apoptose et de la signalisation intracellulaire.

Inhibiteurs de la voie BRAF/MEK/ERK

La voie de signalisation RAS–RAF–MAPK–ERK joue un rôle central dans le contrôle de la prolifération, de la survie et de la différenciation cellulaires, aussi bien dans les cellules normales que tumorales. Cette cascade comprend la petite GTPase RAS, les kinases sérine/thréonine RAF (ARAF, BRAF et CRAF), les kinases à double spécificité MEK1/2 et les kinases effectrices ERK1/2. L’activation de RAF par RAS conduit à la phosphorylation de MEK1/2, qui activent à leur tour ERK1/2. ERK phosphoryle ensuite de multiples substrats cytoplasmiques et nucléaires, induisant l’expression de gènes impliqués dans la prolifération et la survie cellulaires[15]. La dérégulation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est observée dans de nombreux cancers, le plus souvent en raison de mutations activatrices de RAS ou de BRAF. Les mutations de BRAF sont retrouvées dans environ 40–50 % des mélanomes et dans près de 6 % d’autres tumeurs malignes, entraînant une activation constitutive de MEK et d’ERK[16],[17]. Ainsi, BRAF, MEK et ERK sont devenus des cibles thérapeutiques majeures, en particulier dans le mélanome.

Inhibiteurs de BRAF

Les inhibiteurs de BRAF sont classés en deux catégories selon leur mode de liaison. Les inhibiteurs de type I ont été approuvés par la FDA pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E/K, en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de MEK : vemurafenib[18], dabrafenib [19] et encorafénib[20].

Sorafénib, un inhibiteur pan-RAF de type II, est un inhibiteur multikinase ciblant également. Il est actuellement approuvé pour le carcinome hépatocellulaire, le carcinome rénal avancé et les cancers thyroïdiens réfractaires à l’iode radioactif[21].

Inhibiteurs de MEK

Le développement des inhibiteurs de BRAF a favorisé l’émergence d’inhibiteurs ciblant MEK1/2, des kinases situées en aval dans la voie MAPK. Trois inhibiteurs de MEK ont été approuvés en association avec des inhibiteurs de BRAF pour le traitement du mélanome métastatique ou non résécable porteur de mutations BRAF V600E/K : tramétinib, cobimétinib et binimétinib[22]. Tramétinib est également utilisé en monothérapie dans certaines indications. Les combinaisons BRAF + MEK approuvées permettent d’obtenir une survie sans progression significativement plus longue que les inhibiteurs de BRAF seuls, avec un profil de tolérance globalement amélioré, Par ailleurs, binimetinib, en monothérapie ou en association, a montré une activité clinique chez les patients atteints de mélanome porteur de mutations NRAS[23]. Sélumétinib, un inhibiteur allostérique hautement sélectif de MEK1/2, a récemment été approuvé pour le traitement des patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 avec neurofibromes plexiformes inopérables[24].

Article détaillé : Inhibiteur de MEK.
Résistance et perspectives

Bien que les inhibiteurs de BRAF et de MEK aient profondément modifié le pronostic du mélanome, leur efficacité est limitée par l’apparition de résistances acquises, liées à des mutations secondaires ou à l’activation de voies de signalisation alternatives.

Inhibiteurs des kinases dépendante des cyclines

Les anomalies du cycle cellulaire entraînant une prolifération incontrôlée constituent l’un des principaux marqueurs du cancer. Les kinases dépendante des cyclines sont des enzymes clés de la régulation du cycle cellulaire et nécessitent la liaison à des cyclines pour être activées et phosphoryler leurs substrats en aval. À ce jour, au moins 20 CDK et 29 cyclines ont été identifiées chez l’être humain.

Parmi elles, CDK4 et CDK6 jouent un rôle central dans la régulation des signaux de croissance et dans la transition du cycle cellulaire de la phase G1 vers la phase S. Lors de cette régulation, CDK4/6 sont activées par les cyclines de type D, ce qui induit la phosphorylation précoce du gène rétinoblastome 1 (RB1) en phase G1. L'activation de ce gène favorisent l’expression de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire. Compte tenu du rôle essentiel de l’axe CDK4/6–RB1 dans la prolifération cellulaire et la tumorigenèse, l’inhibition de CDK4/6 représente une stratégie thérapeutique majeure permettant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et une diminution de la viabilité tumorale. La cycline D, activateur principal de CDK4/6, est par ailleurs une cible transcriptionnelle majeure du récepteur aux œstrogènes . Ainsi, la dérégulation de la voie CDK4/6–RB1 est une caractéristique importante des cancers du sein hormono-dépendants[25].

Inhibiteurs des kinases dépendante des cyclines approuvés

À ce jour, trois inhibiteurs sélectifs de CDK4/6 sont approuvés en pratique clinique : palbociclib[26], ribociclib[27] et abemaciclib[28]. Ces molécules sont des inhibiteurs oraux, réversibles et hautement sélectifs de CDK4/6. Elles sont approuvées pour le traitement du cancer du sein métastatique HR-positif et HER2-négatif, en association avec une hormonothérapie[29].

Tolérance et résistance

Les inhibiteurs de CDK4/6 sont associés à des effets indésirables spécifiques. Les toxicités hématologiques, notamment la neutropénie, sont fréquentes avec le palbociclib et le ribociclib, tandis que les troubles gastro-intestinaux, en particulier la diarrhée, sont plus fréquents avec l’abemaciclib. En 2019, la FDA a émis une alerte concernant le risque rare mais grave de pneumopathie interstitielle associée à ces traitements[30]. La résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 constitue un défi majeur. La perte d’expression ou les mutations de RB1, détectées dans l’ADN tumoral circulant, représentent un mécanisme clé de résistance[31].

Inhibiteur de la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT / mammalian target of rapamycin (mTOR)

La voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT / mammalian target of rapamycin (mTOR) joue un rôle central dans la régulation de la croissance cellulaire, de la prolifération, de la survie, de l’apoptose et de la motilité. Elle est fréquemment activée de manière aberrante dans les cancers humains.

Les PI3K constituent une famille de kinases lipidiques. Selon leurs caractéristiques structurales et leurs substrats, les PI3K sont classées en trois classes, parmi lesquelles la classe I est la plus impliquée dans l’oncogenèse. La classe I est subdivisée en classe IA (activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase) et classe IB (activée par les récepteurs couplés aux protéines G). La classe IA comprend les isoformes PI3Kα, PI3Kβ et PI3Kδ, codées respectivement par PIK3CA, PIK3CB et PIK3CD, tandis que la classe IB ne comprend que PI3Kγ, codée par PIK3CG.

L’activation de la voie PI3K/AKT/mTOR au cours de la tumorigenèse peut résulter de plusieurs mécanismes: mutations ponctuelles ou amplifications du gène PIK3CA. une activation constitutive d’AKT et des effecteurs en aval. Des mutations ou amplifications d’AKT, effecteur direct de PI3K, sont également observées dans diverses tumeurs solides.L’hyperactivation de la voie PI3K/AKT/mTOR est non seulement fréquente dans de nombreux cancers, mais elle est également impliquée dans les mécanismes de résistance aux traitements, notamment aux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique. Cette voie est ainsi devenue une cible majeure pour le développement de thérapies anticancéreuses ciblées.

Inhibiteurs non kinasique

Inhibiteurs épigénétiques

Inhibiteurs épigénétiques dans le traitement du cancer

L’épigénétique est une branche de la génétique qui étudie les modifications héréditaires de l’expression des gènes sans altérer la séquence nucléotidique de l’ADN. Elle est strictement régulée par une variété d’enzymes de modification chimique et de protéines de reconnaissance, souvent appelées « writers » (rédacteurs), « erasers » (gommes) et « readers » (lecteurs).

  • Les rédacteurs désignent les enzymes qui transfèrent des groupements chimiques à l’ADN ou aux histones, notamment les ADN méthyltransférases (DNMT), les histone acétyltransférases (HAT) et les histone lysine méthyltransférases (KMT).
  • Les gommes éliminent les modifications post-traductionnelles et comprennent les histone désacétylases (HDAC) et les histone lysine déméthylases (KDM).
  • Les lecteurs sont des protéines capables de reconnaître les histones ou l’ADN modifiés, telles que les protéines à domaine de liaison aux méthyles, ainsi que les protéines de la famille à bromodomaine et domaine extra-terminal (BET).

Une régulation épigénétique anormale est également étroitement liée à diverses maladies, notamment les tumeurs, les maladies immunitaires et de nombreuses maladies rares. Bien que de nombreuses protéines régulatrices épigénétiques aient été identifiées comme des cibles thérapeutiques potentielles, seuls quelques médicaments épigénétiques sont actuellement approuvés pour une utilisation clinique.

Inhibiteurs de l'ADN-méthyltransférase

L'azacitidine et la décitabine, connues sous le nom d'agents hypométhylants, ciblent l'ADN-méthyltransférase 1 et figurent parmi les premiers médicaments épigénétiques approuvés pour l'usage clinique. La FDA américaine a approuvé l'azacitidine en et la décitabine en pour le traitement du syndrome myélodysplasique[32],[33].

Inhibiteurs de l'histone méthyltransférase 2

Rôle biologique de l'histone méthyltransférase 2

L'histone méthyltransférase 2 est une enzyme qui constitue le cœur catalytique du complexe PRC2, aux côtés d'autres protéines. L'histone méthyltransférase 2 ajoute des groupes méthyle sur la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27), ce qui compacte la chromatine et réduit au silence certains gènes. L'histone méthyltransférase 2 intervient ainsi dans la régulation de la prolifération, la différenciation, la survie cellulaire et la réparation de l'ADN.

Inhibiteurs des histones désacétylases

Rôle biologique des histones désacétylases

Les histones désacétylases (HDAC) sont des régulateurs épigénétiques qui retirent les groupes acétyle des résidus lysine des histones et d'autres protéines. On distingue 18 histones désacétylases réparties en quatre classes : les classes I, II et IV (dépendantes du zinc) et la classe III ou sirtuines (dépendantes du NAD⁺). Leur surexpression dans de nombreux cancers altère l'expression de gènes impliqués dans la prolifération, l'apoptose et l'angiogenèse, faisant de leur inhibition une stratégie anticancéreuse.

Inhibiteurs approuvés

Quatre catégories chimiques d'inhibiteurs existent : hydroxamates, tétrapeptides cycliques, benzamides et acides aliphatiques[34]. Parmi les hydroxamates, le vorinostat , pan-inhibiteur des histones désacétylases de classes I, II et IV, a été approuvé en 2006 pour le lymphome cutané à cellules T.[35] Le bélinostat et le panobinostat ont été approuvés respectivement pour le lymphome T périphérique réfractaire[36] et le myélome multiple résistant[37]. Le romidepsine, un tétrapeptide cyclique naturel, est approuvé pour le lymphome cutané à cellules T et le lymphome T périphérique[37]. Le tucidinostat , un benzamide inhibiteur d'HDAC1/2/3/10 développé en Chine, a été approuvé en 2015 pour le lymphome T périphérique réfractaire[38]. Les acides aliphatiques (acide valproïque, phénylbutyrate) ont une activité inhibitrice plus faible et sont en cours d'évaluation clinique en oncologie[39]. Les inhibiteurs de sirtuines EX-527, n'ont pas encore été approuvés[40].

Limites et perspectives

En monothérapie, les inhibiteurs des histones désacétylases sont surtout efficaces dans les hémopathies malignes et montrent une activité limitée dans les tumeurs solides, probablement en raison de leurs propriétés pharmacologiques et de leurs effets anti-angiogéniques qui gênent la délivrance du médicament[41]. Leurs effets secondaires (nausées, fatigue, anorexie) sont généralement gérables[41]. Les axes de développement actuels incluent des inhibiteurs sélectifs d'isoformes spécifiques et des thérapies combinées (avec des agents épigénétiques, des inhibiteurs du protéasome ou de l'immunothérapie).

Inhibiteurs des isocitrates déshydrogénases

Rôle biologique des isocitrates déshydrogénases

Les isocitrate déshydrogénases (IDH1, IDH2, IDH3) sont des enzymes clés du cycle de Krebs qui convertissent l'isocitrate en α-cétoglutarate (α-KG).IDH1 et IDH2, dépendantes du NADP⁺, sont fréquemment mutées dans plusieurs cancers : leucémie aiguë myéloïde, gliome, syndrome myélodysplasique, chondrosarcome et cholangiocarcinome. Les formes mutées perdent leur fonction normale et produisent à la place un oncométabolite, le 2-hydroxyglutarate (2-HG), dont l'accumulation perturbe la régulation épigénétique et bloque la différenciation cellulaire, favorisant ainsi le développement tumoral.

Autres cibles épigénétiques et perspectives globales

Inhibiteurs du protéasome

Mode d'action des inhibiteurs du protéasome

Les cellules de myélome multiple produisent de grandes quantités de paraprotéines et dépendent de voies de signalisation régulées par le protéasome. Elles sont donc particulièrement sensibles à l'inhibition du protéasome, faisant des inhibiteurs du protéasome le pilier du traitement du myélome multiple[42].

Inhibiteurs de première génération

Le bortézomib est le premier inhibiteur du protéasome approuvé pour le traitement du myélome multiple produisent de grandes quantités de paraprotéines et dépendent de voies de signalisation régulées par le protéasome. Elles sont donc particulièrement sensibles à l'inhibition du protéasome, faisant des inhibiteurs du pro en rechute ou réfractaire. Il agit de manière réversible sur la sous-unité catalytique β5 du protéasome et a significativement amélioré la survie des patients atteints de myélome multiple. Il est également approuvé pour le lymphome à cellules du manteau. Plus de 200 essais cliniques étudient son association avec d'autres traitements et son utilisation dans d'autres pathologies, y compris non cancéreuses comme la maladie du greffon contre l'hôte. Ses principales limites sont la résistance primaire, les rechutes fréquentes et la neuropathie périphérique dose-limitante[43],[44],[45].

Inhibiteurs de deuxième génération

Pour surmonter ces limites, des inhibiteurs du protéasome de deuxième génération ont été développés, souvent à partir de produits naturels ou synthétiques.

Le carfilzomib, approuvé en 2012, est dérivé de l'époxomicine, un produit naturel. Contrairement au bortézomib, il inhibe le protéasome de manière irréversible grâce à un groupement époxycétone qui se lie de façon covalente aux sites actifs du protéasome 20S. Cette propriété lui confère une efficacité chez les patients réfractaires au bortézomib. Il entraîne moins de neurotoxicité périphérique, mais peut provoquer des événements cardiovasculaires[46],[47].

L'ixazomib, approuvé en 2015 en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, est le premier inhibiteur du protéasome administré par voie orale. C'est un promédicament rapidement converti en sa forme active dans l'organisme. Comme le bortézomib, il agit de manière réversible sur le site β5 du protéasome 20S via un pharmacophore à acide boronique, mais sa demi-vie d'élimination est beaucoup plus courte (18 contre 110 minutes), ce qui lui confère un meilleur profil de sécurité[48],[49],[50].

Inhibiteurs en développement clinique

Trois nouveaux inhibiteurs du protéasome sont actuellement en cours d'évaluation clinique :

  • Le marizomib (Salinosporamide A) est un composé naturel isolé de bactéries Salinispora. Il inhibe de manière irréversible les trois principaux sites catalytiques du protéasome (β5, β1, β2) à des concentrations nanomolaires. Sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique en fait un candidat prometteur pour le traitement du glioblastome, actuellement évalué en phase III(NCT03345095)[51].
  • L'oprozomib est un analogue oral du carfilzomib, portant le même groupement époxycétone. Il est évalué dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire (NCT02939183)[52].
  • Le délanzomib est un analogue oral du bortézomib, qui présente une sélectivité accrue pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales et un profil de neuropathie périphérique favorable. Il est évalué en phase I/II dans le myélome multiple, les lymphomes et les tumeurs solides[53].

Limites et perspectives

Les inhibiteurs du protéasome restent peu efficaces contre les tumeurs solides, probablement en raison de leur élimination rapide et de leur mauvaise distribution tissulaire. La résistance médicamenteuse demeure un défi majeur. Les stratégies pour y remédier incluent le développement d'inhibiteurs du protéasome de nouvelle génération aux propriétés pharmacologiques améliorées et l'association avec d'autres agents thérapeutiques[54].

Article détaillé : Inhibiteur du protéasome.

Inhibiteurs de la voie Hedgehog

Inhibition de la voie de signalisation hedgehog dans le traitement du cancer

Rôle biologique de la voie Hedgehog

La voie de signalisation Hedgehog est une voie très conservée au cours de l'évolution, jouant un rôle essentiel dans le développement embryonnaire et la régénération tissulaire. Elle se divise en voies canonique et non canonique. L'activation de la voie canonique est déclenchée par la libération de ligands HH (Desert-DHH, Indian-IHH et Sonic-SHH), qui se lient au récepteur transmembranaire Patched-1 (PTCH1) et le répriment. En l'absence de ligand, PTCH1 inhibe la voie Hedgehog en bloquant le transducteur transmembranaire Smoothened (SMO). Lorsqu'un ligand se fixe sur PTCH1, celui-ci est internalisé et dégradé, libérant le transducteur transmembranaire Smoothened qui migre vers le cil primaire et s'active par phosphorylation. Le transducteur transmembranaire Smoothened actif stimule alors les facteurs de transcription GLI (GLI1, GLI2, GLI3), induisant l'expression de gènes impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaires[55].

Implication dans le cancer

La voie Hedgehog peut être activée de manière anormale par divers mécanismes, tels que la surexpression des ligands Hedgehog ou des mutations de PTCH1 et SMO. Cette activation aberrante est étroitement associée à l'apparition et à la progression de nombreux cancers, tant solides qu'hématologiques, ainsi qu'à l'auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses. La voie Hedgehog est donc devenue une cible thérapeutique de grand intérêt en oncologie[56].

Inhibiteurs du transducteur transmembranaire Smoothened approuvés

Trois inhibiteurs de la voie Hedgehog sont actuellement approuvés par la FDA.

  • Le vismodégib et le sonidégib sont des inhibiteurs oraux du transducteur transmembranaire Smoothened utilisés dans le traitement du carcinome basocellulaire localement avancé, non résécable ou métastatique[57]. Le vismodégib a montré des taux de réponse de 68,5 % dans le carcinome basocellulaire localement avancé et de 36,9 % dans le carcinome basocellulaire métastatique[58]. Le sonidégib a obtenu des taux de réponse de 57,6 % dans le carcinome basocellulaire avancé, avec un taux de contrôle de la maladie supérieur à 90 %[59]. Ces deux agents sont également évalués dans d'autres types de tumeurs.
  • Le glasdégib, également inhibiteur du transducteur transmembranaire Smoothened, a été approuvé en 2018 en association avec la cytarabine à faible dose pour la leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée chez les patients de plus de 75 ans ou ne pouvant recevoir une chimiothérapie intensive. C'est le premier inhibiteur de la voie Hedgehog approuvé pour la leucémie aiguë myéloïde[60].

Inhibiteurs des poly(ADP-ribose) polymérases

Inhibition des voies de réparation de l'ADN dans le traitement du cancer

Réparation de l'ADN et rôle de PARP

L'instabilité génomique est une caractéristique majeure des cellules tumorales. Pour maintenir l'intégrité de leur génome, les cellules disposent de plusieurs mécanismes de réparation de l'ADN : la recombinaison homologue et la jonction d'extrémités non homologues pour les cassures double-brin, et la réparation par excision de base , par excision de nucléotide ou par mésappariement pour les cassures simple-brin[54].

Les poly(ADP-ribose) polymérases) forment une famille de 18 enzymes impliquées dans la réparation de l'ADN, la transcription et la régulation du cycle cellulaire. PARP1, le membre le mieux caractérisé, joue un rôle central dans la réparation des cassures simple-brin. Lorsqu'une cassure simple-brin survient, PARP1 se lie à l'ADN endommagé via ses domaines en doigt de zinc, active sa fonction catalytique grâce à son cofacteur β-NAD, puis catalyse le transfert de chaînes de poly(ADP-ribose) sur les protéines voisines. Ce processus favorise le remodelage de la chromatine et le recrutement des effecteurs de réparation. Après réparation, PARP1 se dissocie de l'ADN[54].

Létalité synthétique et mutations BRCA

Le concept de létalité synthétique, proposé initialement par Theodosius Dobzhansky, repose sur l'idée que le blocage simultané de deux voies de réparation de l'ADN est fatal pour la cellule[61]. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des suppresseurs de tumeur essentiels à la réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue. Leurs mutations prédisposent aux cancers du sein et de l'ovaire. Dans les cellules tumorales porteuses de mutations BRCA, la réparation des cassures double-brin est déjà déficiente. L'inhibition de PARP bloque en plus la réparation des cassures simple-brin, créant ainsi un effet de létalité synthétique qui entraîne la mort sélective des cellules tumorales[62].

Inhibiteurs approuvés

Le nicotinamide, cofacteur des PARP, a été le premier inhibiteur identifié. Quatre inhibiteurs de PARP portant un noyau nicotinamide sont actuellement approuvés : olaparib, rucaparib, niraparib et talazoparib[63],[64],[65],[66]. Ces molécules agissent par deux mécanismes : l'inhibition de l'activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP sur la chromatine dans un état non fonctionnel, ce qui amplifie la cytotoxicité.

Depuis l'approbation de l'olaparib en 2014, les indications se sont progressivement élargies :

  • Cancer de l'ovaire : d'abord réservés aux patientes porteuses de mutations BRCA ayant reçu plusieurs lignes de chimiothérapie, les inhibiteurs de PARP (olaparib, niraparib, rucaparib) ont ensuite été approuvés comme traitement d'entretien dans les cancers ovariens récidivants sensibles au platine, indépendamment du statut BRCA. L'olaparib est aussi devenu un traitement d'entretien de première ligne pour les cancers avec mutation BRCA germinale ou somatique répondant au platine.⁵⁸⁰ En 2019, le niraparib a élargi ses indications aux cancers ovariens avancés avec déficit de recombinaison homologue.
  • Cancer du sein : en 2018, l'olaparib et le talazoparib ont été approuvés pour le cancer du sein HER2-négatif localement avancé ou métastatique avec mutation BRCA.

Inhibiteurs en développement

De nombreux autres inhibiteurs de PARP sont en cours d'essais cliniques (pamiparib, véliparib, fluzoparib, etc.).Le véliparib (Abbvie), capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, a montré un allongement de la survie sans progression dans le cancer ovarien séreux de haut grade en association avec une chimiothérapie, mais n'a pas encore obtenu d'approbation[67].

Limites et résistances

L'efficacité des inhibiteurs de PARP ne se limite pas aux mutations BRCA1/2, mais 40 à 70 % des patientes mutées ne répondent pas au traitement. La sensibilité au platine constitue un autre marqueur prédictif de réponse. Les résistances acquises sont fréquentes et impliquent notamment la restauration de la recombinaison homologue par des mutations secondaires (BRCA1/2, RAD51C/D, PALB2), la stabilisation des fourches de réplication, des mutations de PARP1 et l'efflux du médicament[68],[69],[70].

Les thérapies combinées, en particulier l'association d'inhibiteurs de PARP avec des inhibiteurs de points de contrôle du cycle cellulaire, sont explorées pour surmonter ces résistances. Toutefois, ces combinaisons peuvent augmenter les effets secondaires, notamment la myélosuppression[71].

Article détaillé : Inhibiteur de PARP.

Inhibiteurs du B-cell lymphoma 2 BCL-2

Voie extrinsèque et intrinsèque de l'apoptose

La famille de protéines BCL-2

La famille BCL-2 (B-cell lymphoma 2) comprend plus de 20 membres qui régulent la voie intrinsèque de l'apoptose. Ils se répartissent en trois sous-familles selon leur structure et leur fonction [72],[73],[74]:

  • Les protéines anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1, A1/BFL-1), qui possèdent quatre domaines d'homologie BH et favorisent la survie cellulaire.
  • Les protéines pro-apoptotiques effectrices (BAX, BAK) et les protéines pro-apoptotiques à domaine BH3 seul (BIM, PUMA, BAD, NOXA), qui déclenchent l'apoptose en réponse à divers stress cellulaires en perméabilisant la membrane externe mitochondriale et en libérant le cytochrome C.

L'équilibre entre ces protéines anti- et pro-apoptotiques détermine le devenir de la cellule. Un dérèglement de cette voie est fréquent dans les tumeurs malignes, en particulier les hémopathies malignes[75]. BCL-2, initialement identifié comme un inhibiteur de l'apoptose cellulaire, est devenu une cible thérapeutique majeure en oncologie[76].

Premiers développements

Les premières tentatives de ciblage des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2 comprenaient l'oligonucléotide antisens oblimersen, le produit naturel gossypol et ses dérivés synthétiques[77]. Le navitoclaxavec une bonne biodisponibilité orale, est entré en essais cliniques en 2006, mais la thrombocytopénie dose-dépendante liée à l'inhibition de BCL-XL a limité son utilisation[78].

Vénétoclax : premier inhibiteur sélectif approuvé

Les travaux navitoclax ont conduit au développement du vénétoclax, un mimétique BH3 hautement sélectif pour BCL-2, avec une affinité beaucoup plus faible pour BCL-XL et BCL-W, évitant ainsi la thrombocytopénie[79]. Dans un essai de phase II, 79,4 % des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique avec délétion 17p ont obtenu une réponse objective sous vénétoclax en monothérapie[80]. Le vénétoclax a été approuvé par la FDA en pour la leucémie lymphoïde chronique avec délétion 17p, puis l'indication a été élargie en 2018 à tous les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome lymphocytique ayant reçu au moins un traitement antérieur. En , il a également été approuvé en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine à faible dose pour la leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée chez les patients de 75 ans et plus ou ne pouvant recevoir une chimiothérapie intensive[81]. Le vénétoclax est actuellement évalué dans de nombreux autres cancers, principalement en thérapie combinée.

Défis et perspectives

Le succès des inhibiteurs de la famille BCL-2 dans les hémopathies malignes a démontré qu'il est possible de cibler efficacement les interactions protéine-protéine avec de petites molécules. Néanmoins, plusieurs défis persistent : L'identification de biomarqueurs fiables de réponse reste difficile. Ni les tests de sensibilité cellulaire in vitro ni le statut de TP53 ne se sont révélés prédictifs de la réponse au vénétoclax dans la leucémie lymphoïde chronique[82]. Les mécanismes de résistance comprennent la surexpression compensatoire de BCL-XL et MCL-1, les mutations ou phosphorylations de BCL-2, et les mutations inactivatrices des protéines pro-apoptotiques BAX et BAK. Les thérapies combinées, associant différents inhibiteurs de la famille BCL-2 entre eux ou avec des chimiothérapies conventionnelles, représentent la principale stratégie pour surmonter ces résistances[83]. Le choix des associations synergiques et la gestion de leurs effets secondaires potentiels restent des enjeux importants à mesure que les données des essais cliniques deviennent disponibles.

Macromolécules

Anticorps monoclonaux

Article détaillé : Anticorps monoclonal.

Polypeptides

Conjugués anticorps-médicament

Article détaillé : Conjugué anticorps-médicament.

Un conjugué anticorps-médicament comprend trois composants principaux : un anticorps monoclonal d'origine humaine, un liant et un médicament cytotoxique [84]. L'anticorps monoclonal au sein de l’ADC reconnaît les antigènes présents sur la membrane de la cellule cible, facilitant ainsi son entrée dans la cellule par endocytose. Dans la plupart des cas, l'anticorps monoclonal est transféré vers les endosomes précoces, puis vers les lysosomes. L'environnement acide et les hydrolases protéiques au sein de ces compartiments entraînent la dégradation de l'conjugué anticorps-médicament libérant le médicament cytotoxique dans le cytoplasme. Le médicament cytotoxique libéré se lie ensuite à l'acide désoxyribonucléique ou aux protéines des microtubules, provoquant un arrêt du cycle cellulaire et éventuellement une apoptose [85].

Exemples

Petites molécules

Petites molécules conjuguées

  • Vintafolide

Anticorps monoclonaux

Bactéries tumoricides

Des stratégies thérapeutiques à base de bactéries tumoricides (ou bactéries carcinolytiques) sont des thérapies ciblées connues depuis longtemps pour certaines, et encore expérimentales pour la plupart. Lorsque des bactéries de ce type sont administrées dans le corps, elles migrent vers les tissus cancéreux et commencent à se développer, puis déploient leurs mécanismes respectifs pour détruire les tumeurs solides. Chaque espèce de bactérie utilise un processus différent pour éliminer la tumeur.

Les bactéries tumoricides courantes comprennent notamment Salmonella, Clostridium, Bifidobacterium, Listeria et Streptococcus[86]. Les premières recherches sur ce type de bactéries ont été mises en évidence en 1813 lorsque les scientifiques ont observé que les patients atteints de gangrène gazeuse, une infection causée par la bactérie Clostridium, pouvaient engendrer des régressions tumorales[87].

Une souche génétiquement modifiée de Salmonella (TAPET-CD) a terminé les essais cliniques de phase 1 pour les patients atteints d'un cancer métastatique de stade 4[88]. Des vaccins anticancéreux à base de Listeria sont actuellement produits et font l'objet de nombreux essais cliniques[89]. Des essais de phase I de la souche Clostridium appelée Clostridium novyi (C. novyi -NT) pour les patients atteints de tumeurs réfractaires au traitement ou de tumeurs qui ne répondent pas au traitement sont en cours[90].

Références

Bibliographie

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