SKP2
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SKP2（S-phase kinase associated protein 2）は、ヒトではSKP2遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]。
Fボックスドメイン
SKP2の全長は424残基であり、N末端領域近傍には約40アミノ酸からなるFボックスドメインが、そしてC末端領域は10個のロイシンリッチリピート（LRR）からなる凹面が形成されている[7]。Fボックスタンパク質は、SCF複合体（SKP1-CUL1-F-box）と呼ばれるユビキチンリガーゼ複合体の4つのサブユニットのうちの1つを構成し、常にではないものの多くの場合、基質をリン酸化依存的に認識する。このSCF複合体において、SKP2は基質認識因子として機能する[8][9][10]。
Fボックスタンパク質は3つのクラスに分類される。FbxwはWD40リピートドメイン、FbxlはLRRをそれぞれ持ち、Fbxoはこれらとは異なる相互作用モジュールを持つか、または識別可能なモチーフを持たないものである[11]。SKP2はFボックスに加えて10個のタンデムなLRRを有し、そのためFbxlに属する。10番目のLRRの後には約30残基のC末端テールが存在し、1番目のLRRへ向かってターンしている。この構造はsafety-beltと呼ばれ、LRRによって形成された凹面へ基質を押しつける役割を果たしている可能性がある[12]。
機能
SKP2はサイクリンA-CDK2と安定な複合体を形成する。SKP2は主にS期、G2期、M期の序盤に、リン酸化されたp27（CDKN1B、KIP1）を認識し、分解を促進する[13][14]。SKP2を介したp27の分解は、補助タンパク質CKS1Bを必要とする[15][16]。p27の時期尚早な分解を防ぐため、SKP2の濃度はG1期の序盤から中盤かけて、APC/CCdh1ユビキチンリガーゼによるSKP2のユビキチン化によって低く維持されている[17][18]。SKP2のSer64のリン酸化、そして程度は低いもののSer72のリン酸化はAPC/CCdh1への結合を阻害し、SKP2の安定化に寄与する。一方これらの残基のリン酸化は、SKP2の細胞内局在や活性型SCF複合体への組み立てには必要ではない[19][20][21][22][23]。
細胞周期調節における役割
細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）、そしてサイクリン、CDK阻害因子との相互作用によって緊密に調節されている。これらによるシグナルの相対量は、周期的なタンパク質分解によって細胞周期の各段階を通じて振動的に増減している[24]。こうした有糸分裂調節タンパク質の分解はユビキチン-プロテアソーム系によって媒介され、細胞内濃度の制御が行われている[25][26]。これらのタンパク質は、E1（ユビキチン活性化酵素）、E2（ユビキチン結合酵素）、E3（ユビキチンリガーゼ）の3つの酵素の逐次的作用によって、認識され分解される[27]。ユビキチン化の特異性をもたらしているのはE3リガーゼであり、E3は標的基質と物理的に相互作用する。SKP2はSCF複合体において基質のリクルートを担う構成要素であり、p27やp21といった細胞周期制御タンパク質を標的としている[28][29][30]。SKP2はp21やp27の双方と二重のネガティブフィードバックループを形成していることが示唆されており、この機構によって細胞周期の開始やG1/S期の移行が制御されている[31][32]。