ケトンの不斉還元
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ケトンの不斉還元（英語:Enantioselective ketone reductions）とは、プロキラルなケトンを、キラルで、かつ、ラセミ体でないアルコールに変換する方法である。
ケトンの炭素はsp2混成軌道であるため、平面的で不斉中心になり得ない。これに対してアルコールの官能基である水酸基が結合した炭素はsp3混成軌道を取り得るため、この炭素に水酸基とは異なる3種類の置換基が結合した場合、不斉中心になり得る。もしケトンに対し、単純に水素を付加してアルコールにすると、アルコールに不斉中心ができる場合には、ケトンが持つ平面のどちら側から水素が付加するかを制御していないために、半々の確率で立体配置の異なるアルコールが生成するから、生成物はラセミ体になってしまう。立体配置が異なっていても多くの物理的化学的性質は同じであるために、ラセミ体から片方の立体配置のアルコールだけを取り出すことは難しい。この問題を解決して、欲しい立体配置のアルコールだけを得るための手法が、ケトンの不斉還元である。
H2が炭素-酸素二重結合に付加するカルボニル還元は、直接アルコールを合成する方法である。この反応には水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素アルコキシド、水素化アルミニウムアルコキシドやボランなど当量の還元剤が必要になる。立体選択的なケトンの還元のため、化学者は最初、キラルで、かつ、ラセミ体ではない還元剤の合成に注力した。しかしキラルな還元剤は高い立体選択性を示すものの、反応当量が必要であることが壁となった[1]、
触媒によるケトンの非対称還元は、ボランやカテコールボランを還元剤として当量使用した時に、触媒としてオキサザボロリジンを使った時に達成された[2]。オキサザボロリジンは今でも単純なケトンの還元に日常的に用いられている。
最近では、立体選択的還元の際、水素 (H2)や蟻酸(HCO2H)、イソプロパノール((CH3)2CHOH)など、安価な還元剤を利用できる触媒として遷移金属に注目が集まっている。蟻酸とイソプロパノールは、H2分子が還元剤から基質に移動する移動水素化に用いられる[3]。遷移金属の触媒する反応で起こる不斉誘導は、キラルなルイス塩基性配位子を触媒量使用することで起こる。金属触媒にキレート配位できるケトンは、遷移金属触媒を利用した際の立体選択性がオキサザボロリジンに比べて高くなり、副反応も起こりにくくなる[4]。
(1)
ケトンの不斉還元は、不斉中心を持ったアルコールのうち、特定の立体配置を持ったアルコールを合成するために幅広く用いられている[5]。
反応機構と立体化学
オキサザボロリジン反応
オキサザボロリジン還元の反応機構は、ab initioという計算法によって明らかになった[6]。ボランがオキサザボロリジンの窒素原子に配位することで錯体Iが生成し、これにケトン分子が配位することで錯体IIが生成する。錯体IIから錯体IIIへのヒドリドシフトの途中の遷移状態でかさ高い置換基であるケトンは、多くの場合、窒素原子に結合し、外向きに配座されているオキサザボロリジンの置換基との立体障害を避けるため内向きに配座される。ヒドリドシフトが完了すると、錯体IIIが切り離されて次の反応が起こる。
(2)
遷移金属触媒反応
遷移金属触媒反応は還元剤や金属によって反応機構が変わるため、様々な反応機構で進む可能性がある。しかし詳細な反応機構にかかわらず、立体選択性を決めるのは金属中心に結合するキラルな配位子の空間的性質である。信頼できる立体化学モデルとして、BINAPを用いた還元のモデルが開発されている[7]。BINAPがルテニウムのような遷移金属にキレート配位すると、リン原子の擬アキシアル位もしくは擬エカトリアル位にフェニル基が結合する。擬エカトリアル位に結合したフェニル基は、BINAPの配位子と反対側の空間を占めようとし、その結果キレート配位することができるケトンが優先して生成する（α-アミノケトンやβ-ケトエステルなど）。ここで生成するケトンは多くの場合より開けた空間を占有するので、面を1つしか持たないケトンへの水素伝達が容易になる。錯体は空間的にC2対称であるため、面を1つしか持たないケトンが開放空間で触媒と反応できるようになる。
(3)
