RNF8
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RNF8（ring finger protein 8）は、ヒトではRNF8遺伝子にコードされる酵素である[5][6][7]。RNF8は免疫系の機能[8]とDNA修復の双方に活性を有する。
機能
RNF8タンパク質はRINGフィンガーモチーフとFHAドメインを持つ。このタンパク質は、UBE2E1/UBCH6、UBE2E2、UBE2E3などいくつかのクラスIIユビキチン結合酵素（E2）と相互作用することが示されており、特定の核内タンパク質をユビキチン化するユビキチンリガーゼ（E3）として作用する可能性がある。RNF8遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシングによる転写産物が報告されている[7]。
RNF8は、相同組換え修復（HRR）[9]、非相同末端結合（NHEJ）[10][11]、ヌクレオチド除去修復（NER）[10]の3つのDNA修復経路によるDNA損傷の修復を促進する。DNA損傷はがんの主要因であると考えられており、DNA修復の欠如はがんにつながる変異を引き起こす場合がある[12]。マウスでは、RNF8の欠乏はがんの素因となる[13][14]。
クロマチンリモデリング
DNAに二本鎖切断が生じた後、HRRまたはNHEJによるDNA修復を行うためにはクロマチン構造の緩和が必要である。クロマチン構造の緩和には2つの経路があり、1つはPARP1によって、もう1つはγH2AX（H2AXのリン酸化型）によって開始される（クロマチンリモデリングを参照）。γH2AXによって開始されるクロマチンリモデリングはRNF8に依存している。
ヒストンバリアントH2AXはヒトのクロマチン中のH2Aヒストンの約10%を占める[15]。DNA二本鎖切断部位では、γH2AXを持つクロマチンが約200万塩基対にわたって広がる[15]。
γH2AXはそれ自身がクロマチンの脱凝縮を引き起こすわけではないが、放射線照射によるDNA損傷後1秒以内にはMDC1タンパク質がγH2AXに特異的に結合する[16][17]。この結合は、MDC1に結合しているRNF8やDNA修復タンパク質NBS1の蓄積も同時に引き起こす[18]。RNF8は、ヌクレオソームのリモデリングと脱アセチル化を担う複合体NuRDの構成要素であるCHD4タンパク質との相互作用によって、広範囲のクロマチンの脱凝縮を媒介する[19]。
相同組換え修復
DNA末端の削り込み（DNA end resection）はHRRの重要な過程であり、HRRに関与するタンパク質をリクルートするためのプラットフォームとなる3'オーバーハングが形成される。MRE11、RAD50、NBS1からなるMRN複合体は、この過程の初期段階を実行する[20]。RNF8はNBS1をユビキチン化し（この反応はDNA損傷前にも損傷後にも行われる）、このユビキチン化は効率的なHRRに必要である[9]。一方RNF8によるNBS1のユビキチン化は、エラーが起こりやすい他のDNA修復過程であるマイクロホモロジー媒介末端結合過程には必要ではない[9]。
RNF8はHRRにおいて他の役割も持つようである。RNF8はユビキチンリガーゼとしてγH2AXをモノユビキチン化し、DNA修復分子をDNA損傷部位に固定する[21]。特に、RNF8の活性はHRRのためのBRCA1のリクルートに必要である[22]。
非相同末端結合
Kuタンパク質はKu70とKu80からなるヘテロ二量体型タンパク質複合体であり、リング構造を形成する。NHEJによる二本鎖切断修復の初期段階では、破壊されたDNAの各末端へKuタンパク質のリング構造が滑って移動し、各末端に結合した2つのKuタンパク質は互いに結合してブリッジを形成する[23][24]。これによってDNAの末端は保護され、さらにDNA修復酵素が作用するためのプラットフォームが形成される。末端が再結合された後も2つのKuタンパク質は完全な形となったDNAを取り囲んでおり、末端から滑り落ちることはない。このままKuタンパク質が除去されなければ、細胞の生存は損なわれる[25]。Kuタンパク質の除去は、RNF8によってKu80がユビキチン化されてKuタンパク質のリング構造から解離するか[26]、もしくはNEDD8によるKuタンパク質のユビキチン化によってDNAから解離するか[25]のいずれかの方法で行われる。
ヌクレオチド除去修復
精子形成の異常
相互作用
RNF8はレチノイドX受容体αと相互作用することが示されている[29]。