チカグレロル

チカグレロルは、以下の患者に禁忌である^[23][13][24]。

• 出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血など）
• 血友病の患者
• 頭蓋内出血の既往歴のある患者
• 中等度または重度の肝障害のある患者
• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 強いCYP3A阻害剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ネルフィナビル、リトナビル、コビシスタットを含む薬剤）を投与中の患者
• 強いCYP3A誘導剤（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ含有食品）を投与中の患者

重大な副作用は、以下の3つである^[23]。

• 出血
  • 脳出血などの頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺など、1%）、
  • 消化器系出血（歯肉出血、直腸出血、出血性胃潰瘍など、3.6%）など
• アナフィラキシー
• 血管浮腫

一般的な副作用は、出血のリスクの増加（重篤な場合もある）^[25]と息切れ（呼吸困難）^[26]である。呼吸困難は通常一過性で、重症度は軽度から中等度であるが、フォローアップの1カ月未満、1 - 6カ月、6カ月以上の期間では、クロピドグレルと比較してリスクが高くなる^{[26][27][28][29]}。治療を中止することはまれであるが、持続しない患者や治療法を変更する患者もいる^[26][27][28]。しかし、チカグレロルは急性冠症候群（ACS）での有効性と安全性に影響を与えないため、患者は安心して治療を続けるべきである^[26]。さらに、ベースラインのACS、心不全、重大な肺疾患を持たない患者において、呼吸困難と心機能および肺機能の有害な変化との間に関連性はない^[27]。

ACS患者において、治療開始後1週間で3秒以上の心室休止が発生する可能性があるが、ほとんどが無症状で一過性のものであり、臨床的な徐脈性有害事象の増加を引き起こすことはないと考えられる^[30]。進行した洞房結節疾患のある患者にチカグレロルを使用する場合は注意が必要である^[31]。発疹や痒みなどのアレルギー性皮膚反応は1%未満の患者にしか認められていない^[7]。

ケトコナゾールやグレープフルーツジュースなどの肝酵素CYP3A4の阻害剤は、チカグレロルの血漿中濃度を上昇させ、その結果、出血などの副作用を引き起こす可能性がある。チカグレロルは弱いCYP3A4阻害剤であり、CYP3A4で代謝される薬剤の濃度を上昇させることが知られている。しかし、推奨用量のアトルバスタチンおよびシンバスタチンでは、この相互作用は臨床的には重要ではないと考えられる^[32][33][34]。CYP3A4誘導剤、例えばリファンピシンやセイヨウオトギリソウなどはチカグレロルの効果を低下させる可能性がある。CYP2C9を介した相互作用の証拠はない。

また、チカグレロルはP糖タンパク質（P-gp）を阻害するため、ジゴキシン、シクロスポリンなどのP-gp基質の血漿中濃度が上昇します。チカグレロおよびAR-C124910XX（O-脱エチル化によって生成されるチカグレロの活性代謝物^[35]）のレベルは、P-gp阻害剤によって有意な影響を受けない^[7]。

二剤抗血小板療法（DAPT）として、低用量アスピリン（1日75 - 100 mg）とチカグレロルを併用することが推奨されている^{[13][36][37][38][39][40]}。チカグレロルと100 mg/日以上のアスピリンの併用は効果が低い可能性がある^[41]。

チエノピリジン系のプラスグレル、クロピドグレル、チクロピジンと同様に、チカグレロルはP2Y₁₂サブタイプのアデノシン二リン酸（ADP）受容体を遮断する。他の抗血小板薬とは異なり、チカグレロルはADPとは異なる結合部位を持つアロステリック・アンタゴニストであり、その遮断は可逆的である^[42]。さらに、本剤は肝臓での活性化を必要としないため、CYP2C19酵素に関する遺伝子変異を有する患者にも有効である可能性がある（ただし、クロピドグレルがこのような遺伝子変異の影響を大きく受けるかどうかは定かではない）^[43][44][45]。

チカグレロルは腸から速やかに吸収され、バイオアベイラビリティーは36%で、約1.5時間後にピーク濃度に達する。主な代謝物であるAR-C124910XXは、CYP3A4を介してシクロペンタン環の5位で脱ヒドロキシエチル化されて速やかに生成される。この代謝物は約2.5時間後にピークを迎える。チカグレロルとAR-C124910XXは、ともに血漿タンパク質に結合し（99.7%以上）、薬理活性を有している。血漿中濃度は、1260 mg（1日投与量の7倍量）までは投与量に線形に依存する。代謝物はチカグレロールの血漿中濃度の30 - 40%に達する。薬物および代謝物は主に胆汁および糞を介して排泄される。

チカグレロルの血漿中濃度は、高齢者、女性、アジア系民族、軽度の肝機能障害を有する患者で僅かに上昇（12 - 23%）した。また、「黒人」を自認する患者および重度の腎機能障害を有する患者では、血漿中濃度が低下した。これらの差は臨床的には重要ではないと考えられる。日本人では、白人に比べて40%、体重補正後では20%濃度が高くなる。なお、重度の肝機能障害を有する患者を対象とした試験は行われていない^[7][46]。

チカグレロルは、その可逆的な作用機序により、クロピドグレルよりも早く、短く作用することが知られている^[47]。そのため、1日1回ではなく2回服用しなければならず、服薬コンプライアンスの面で不利になるが、効果が迅速に回復するため、手術前や副作用が発生した場合には有効である^[7][48]。

PLATO試験では^[49]、急性冠症候群の患者の治療において、チカグレロルはクロピドグレルよりも死亡率が良好であった（9.8%対11.7%、p<0.001）。チカグレロルを投与された患者は、血管系の原因、心臓発作、脳卒中による死亡率は低かったものの、非致死的出血の可能性が高く（16.1%対14.6%、p=0.0084）、冠動脈バイパスグラフト術に関係しない大出血の発生率も高かった（4.5%対3.8%、p=0.03）。致命的な頭蓋内出血の発生件数はチカグレロル投与群で多かったものの、致命的な非頭蓋内出血の発生件数は有意に少なく、致命的または生命を脅かす出血に対する全体的な効果はクロピドグレル投与群と比較して中立的であった（p=0.70）。大出血の発生率には差がなかった。有害事象による試験薬の中止は、チカグレロルでクロピドグレルよりも多く発生した（7.4%対6.0%、p<0.001）^[50]。

PLATO試験では、総患者数18,624人のうち1,800人を占める米国の患者において、チカグレロル投与群に、クロピドグレル投与群と較べて統計的に有意ではない転帰の悪化傾向が認められた。また、複合エンドポイントである心血管系（死亡、心筋梗塞、脳卒中）については、チカグレロル投与群で12.6%、クロピドグレル投与群で10.1%と、ハザード比が逆転した（HR = 1.27）。この結果は、米国ではアスピリン維持量が高いという違いによるものではないかという意見がある^[51]。また、中央判定委員会は、クロピドグレル（比較対照）群で心筋梗塞が45件余分に認められたが、チカグレロル群では全く認められなかったため、チカグレロルの心筋梗塞アウトカムが改善されたという意見もある。このような裁定がなければ、試験の主要な有効性の結果は有意ではないはずである^[52]。

また、アジア人患者におけるチカグレロルの有効性と安全性についても意見が分かれている。前述したように、チカグレロルは血栓症に大きな効果をもたらすが、同時に出血リスクも増加する^[49]。特にアジア人は出血イベントを起こしやすいことが知られているため、きわめて重要な意味を持っている^[53]。このような脆弱な集団におけるチカグレロルのリスク／ベネフィット比に関する最新のエビデンスは、やや議論の余地がある。無作為化比較試験（RCT）のいくつかのメタアナリシスでは、アジア人患者において、チカグレロルは重篤な出血性イベントの増加と関連しており、虚血性疾患に関する利点は伴っていないことが示唆されている^[54][55]。しかし、これらのメタアナリシスは、主にサンプルサイズが比較的小さい2つのRCTの結果にもとづいており、デザイン上の落とし穴があったため、アジア人全体に一般化することはできない^[56][57]。一方、最近の観察研究のメタアナリシスでは、チカグレロルが大出血の有意な増加を伴わずに虚血性疾患でのベネフィット（主に脳卒中のリスクを減少させる）をもたらすことが示唆されている^[58]。今回の研究は、「リアルワールド」の環境下で行われたことから、強い支持を得ているが、臨床現場での明確な推奨事項を示すためには、さらなる質の高い研究が不可欠である。

2019年には、急性冠症候群の患者を対象にチカグレロルとプラスグレルを比較したISAR-REACT 5試験の結果が発表された^[15]。ST上昇を伴うまたは伴わない急性冠症候群を呈した患者では、死亡（4.5%対3.7%）、心筋梗塞（4.8%対3.0%）、または脳卒中（1.1%対1.0%）の発生率は、チカグレロルを投与された患者よりもプラスグレルを投与された患者で有意に低く（総計：9.3%対6.9%；ハザード比1.36；95%信頼区間1.09 - 1.70；P = 0.006）、大出血の発生率は有意ではなかった（5.4%対4.8%；ハザード比1.12；95%CI0.83 - 1.51；P = 0.46）。