生体直交化学
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この用語は、2003年にキャロリン・R・ベルトッツィによって造語された[4][5]。生体直交反応の概念により、細胞毒性なしに、生体システムにおいて、グリカン、タンパク質[6]、脂質[7]などの生体分子のリアルタイムでの研究が可能になった。生体直交性の要件を満たす化学ライゲーション戦略は数多く開発されており、アジドとシクロオクチンの間の1,3-双極子付加環化反応（銅フリークリックケミストリーとも呼ばれる）[8]、ニトロンとシクロオクチンの間の1,3-双極子付加環化反応[9]、アルデヒドとケトンからのオキシム/ヒドラゾンの形成[10]、テトラジン・ライゲーション[11]、イソシアニドをベースとしたクリック反応[12]、そして最近では、クアドリシクラン・ライゲーション[13]などが挙げられる。
生体直交化学の使用は、典型的には2つのステップで行われる。第一に、細胞基質は生体直交官能基（以下、ケミカルレポーターと呼ぶ）で修飾され、細胞に導入される。基質には、代謝産物、酵素阻害剤などが含まれる。ケミカルレポーターは、その生物活性を損なわないように、基質の構造を劇的に変化させてはならない。第二に、相補的な官能基を含むプローブを導入し、基質と反応させて標識する。
銅フリークリックケミストリーなどの効果的な生体直交反応が開発されてきたが、新しい反応の開発は、標識のための直交法を生み出し続け、同じ生体システムにおいて複数の標識法を使用できるようにしている。キャロリン・R・ベルトッツィは、クリックケミストリーと生体直交化学の開発により、2022年にノーベル化学賞を受賞した[14]。
語源
生体直交（英語: bioorthogonal）という言葉は、ギリシャ語のbio-「生きている」とorthogōnios「直角の」に由来する。文字通りには、生体システムに対して直交する反応、すなわち生体システムを乱さない反応を意味する。 これは、bioorthogonalが「生体システムに影響を与えない」という意味で、生体システムに本来存在する化学反応と、人為的に導入された化学反応が互いに干渉せず、独立して進行することを表している。 言い換えれば、これらの反応はあたかも互いに直角に交わるかのように、独立した経路をたどるため、生体システム本来の機能を阻害することなく、目的の反応を進行させることができる。
生体直交性のための要件
生体直交と見なされるためには、反応は以下のいくつかの要件を満たさなければならない。
- 選択性: 生物学的化合物との副反応を避けるために、反応は内因性官能基間で選択的でなければならない。
- 生物学的不活性: 反応パートナーと結果として生じる結合は、研究対象となる生物の本来の化学的機能を破壊する可能性のあるいかなる反応様式も持ってはならない。
- 化学的不活性: 共有結合は強く、生物学的反応に対して不活性でなければならない。
- 速度論: プローブの代謝とクリアランスの前に共有結合が形成されるように、反応は迅速でなければならない。反応は、細胞プロセス（数分）の時間スケールで高速でなければならず、それほど豊富ではない種の小さなシグナルを減少させる可能性のある反応における競合を防ぐ必要がある。また、迅速な反応は、動的なプロセスを正確に追跡するために必要な、高速な応答を提供する。
- 反応の生体適合性: 反応は非毒性でなければならず、pH、水性環境、温度を考慮した生物学的条件下で機能しなければならない。生体直交化学が生きた動物モデルにまで拡大するにつれて、薬物動態はますます懸念されるようになってきている。
- アクセス可能なエンジニアリング: ケミカルレポーターは、何らかの代謝工学またはタンパク質工学によって生体分子に組み込むことができなければならない。最適には、官能基の1つは非常に小さく、本来の挙動を乱さないようにする。
