アセトアミノフェン

アセトアミノフェンは、アスピリンやイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) と異なり、抗炎症作用はほぼ有していない。正常な服用量では、血液凝固、腎臓あるいは胎児の動脈管収縮などの影響が少ない。オピオイド系鎮痛剤と異なり、興奮、眠気、多幸感などの副作用と薬物依存、耐性、離脱症状は観察されない。

重篤な肝機能障害ないしは本剤に対して過敏症既往のある場合^[11]。2023年10月に添付文書が改訂され、重篤な血液異常、重篤な腎機能障害、重篤な心機能不全、アスピリン喘息既往については禁忌指定解除となった^[11]。

アセトアミノフェンはアスピリン喘息の発症に関与していると考えられているプロスタグランジン合成酵素阻害作用をほぼ持たない^[12]ため、臨床現場ではアスピリン喘息罹患者に対しても一般的に使用されてきたが、2023年9月までは添付文書にはアスピリン喘息患者には禁忌と記載されていた^[11]。米FDAによるアセトアミノフェン禁忌・注意事項には、アスピリン喘息に対しての注意自体がない^[13]。

アスピリンと同様にCOX活性を阻害することでプロスタグランジンの産生を抑制するが、その効果は弱い。解熱・鎮痛作用はCOX阻害以外の作用によると考えられているが、詳細は不明である。

2002年に脳内で痛みの知覚に関与するシクロオキシゲナーゼ3 (COX3) が発見され、アセトアミノフェンがこのCOX3を特異的に阻害することで鎮痛効果を発現すると考えられた時期もあったが、アセトアミノフェンの鎮痛効果発現メカニズムとCOX3阻害効果を結びつけることは非常に困難であることが明らかになってきた^[要出典]。

2005年にZygmuntらにより、アセトアミノフェンの代謝物であるp-アミノフェノールが肝臓主体で産生された後に、大部分が脳内に、また、ごく一部は脊髄に移行しアラキドン酸と結合することで、N-アシルフェノールアミンを合成することを見いだした^[21]。このN-アシルフェノールアミンが鎮痛作用を示す源となる可能性を報告している^[21]。

2011年の日本薬局方解説書には、アセトアミノフェンはシクロオキシゲナーゼ系の阻害効果はほとんど持たず、視床下部の体温調節中枢に作用して表在毛細血管を拡張させることにより解熱作用を発揮するとされている^[22][23]。鎮痛作用は、視床および大脳に作用し、痛覚閾値を上昇させる経路によると推定するとされる^[22][23]。

経口投与では内服後30-60分で血中濃度が最高となる。5%はそのまま尿中に排泄されるが、残りの大部分は肝臓でグルクロン酸抱合あるいは硫酸抱合され、無毒化されたのちに尿中に排泄される。一部は肝臓のシトクロムP450によってNAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone imine または N-acetylimidoquinoneとも呼ばれる）に転換される。NAPQIは毒性が高いが直ちにグルタチオン抱合を受けて無毒のメルカプツール酸（英語版）とされ尿中に排泄される^[23]。しかし、アセトアミノフェンが大量に摂取され、肝細胞内のグルタチオンが払底してしまうとNAPQIが肝細胞内の蛋白質や核酸と結合、特にミトコンドリア蛋白と共有結合、呼吸鎖抑制や酸化ストレスを惹起することで肝細胞が障害される^[23]。そのため、アセトアミノフェンを多量に摂取すると肝臓毒性が現れる^[23]。例えば、常習の飲酒のためにシトクロムP450の活性が上昇している場合には、アセトアミノフェンの摂取量が少なくても中毒になりやすくなる^[23]。

アセトアミノフェン中毒に対してはグルタチオンの前駆物質であるアセチルシステインを使用する^[23]。グルタチオンを直接投与しても肝細胞には取り込まれないためである^[23]。アセチルシステインはアセトアミノフェン服用後8時間以内に投与する必要があるが^[23]、24時間以内の投与でも肝障害は抑制できないものの肝性昏睡を回復させ生命予後を改善する効果がある^[23]。

アセトアミノフェンは以下の手順で合成される。

フェノールに希硫酸酸性条件下で硝酸ナトリウムを作用させてニトロ化し、2-ニトロフェノールと4-ニトロフェノールの混合物を得る。この混合物を分離して4-ニトロフェノールを精製する。精製した4-ニトロフェノールを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、4-アミノフェノールを得る。この4-アミノフェノールに無水酢酸を作用させてアセチル化し、アセトアミノフェンを得る^[24]。

本反応でフェノールは反応を強力に促進させるため、穏やかな条件が必要となる。工業的なアセトアミノフェンの合成は、ニトロベンゼンから行われることが多い^[25]。

アニリン誘導体の一種であるアセトアニリドに解熱鎮痛作用があることが偶然発見されると、1886年にはCahn & Heppがアンチヘブリン(Antifebrin)の名前で商品化した^[26]。しかし、アセトアニリドにはメトヘモグロビン血症を引き起こすという副作用があるため、より毒性の低いアニリン誘導体が模索された^[27]。

1877年、ジョンズ・ホプキンス大学のハーモン・ノースロップ・モース（英語版）が、4-ニトロフェノールを錫と氷酢酸で還元することによりアセトアミノフェンを初めて合成した^[28][29]。なお、それ以前の1852年にCahn & Heppやフランスのシャルル・ジェラールがアセトアミノフェンを合成していたという報告もある^[30][31]。当初はアゾ色素の中間体として利用されていた。1893年にドイツ人医師ヨセフ・フォン・メーリングが初めて医薬品として使用した^[27]。1893年、メーリングはアセトアミノフェンと、同じアニリン誘導体であるフェナセチンの臨床結果を報告する論文を発表し、フェナセチンとは違い、アセトアミノフェンにはメトヘモグロビン血症を引き起こす可能性がわずかにあると主張した^[32]。これにより、フェナセチンが鎮痛剤として広く使われるようになり、その販売により、ドイツの製薬会社バイエルは世界有数の製薬会社となった^[33]。

メーリングの主張は半世紀に渡り学会に受け入れられてきた。1940年代後半、アメリカの2つの研究チームがアセトアニリドとフェナセチンの代謝を分析した^[33]。1947年、デイヴィッド・レスター（英語版）とレオン・グリーンバーグは、アセトアニリドを摂取したヒトの血液中にアセトアミノフェンが含まれており、それがアセトアニリドの主要代謝物であるという強い証拠を発見した。その後の研究で、ラットにアセトアミノフェンを大量に投与してもメトヘモグロビン血症を引き起こさなかったことを報告した^[34]。1948年、バーナード・ベリル・ブロディ（英語版）、ジュリアス・アクセルロッド、フレデリック・フリンは、アセトアミノフェンがアセトアニリドの主要代謝物であることを確認し、アセトアミノフェンにもアセトアニリドと同様の鎮痛作用があることを証明した^[35][36][37]。この研究グループは、メトヘモグロビン血症はアセトアニリドの別の代謝物であるフェニルヒドロキシルアミンによって引き起こされることを示唆した。ブロディとアクセルロッドの1949年の論文では、フェナセチンもアセトアミノフェンに代謝されることが明らかにされた^[38]。これらの研究によりアセトアミノフェンが見直され^[27]、解熱鎮痛剤として広く用いられるようになった^[39]。

2025年9月22日、アメリカのドナルド・トランプ大統領は、妊娠中の人々に対してアセトアミノフェンと自閉症との間に関連性があるとする理由を挙げて服用を控えるよう呼びかけ、鎮痛剤の服用を控えて痛みに耐えることを求めた。一方、アメリカ合衆国食品医薬品局（FDA）は、アセトアミノフェンと自閉症との関連性について「因果関係は確立されていない」とし、科学的な議論が続いていることを説明した^[40]。

1999年に埼玉県で、市販の風邪薬と酒を大量に摂取させて殺される事件が発生した。埼玉県警察は容疑者を絞り込んでいたものの、被害者の体内から毒物の物的証拠を確認できなかったため逮捕に至らなかったが、風邪薬に含まれるアセトアミノフェンと酒を同時に大量摂取することで、死亡に至る危険性があるという調査結果を得て、容疑者の逮捕に踏み切った。

アメリカ合衆国では、アセトアミノフェンの大量摂取による中毒死が発生しており、日本でも前述の殺人事件の発生をきっかけに、日本薬剤師会から販売体制の徹底が薬局に通知された。

2022年には新型コロナウイルス感染症の第7波による影響で、国内での需要が急速に増加し、あゆみ製薬が販売する「カロナール」で通常出荷へ向けて限定出荷をしていたが、2024年12月をもって限定出荷を解除し通常出荷状態になっている。