CD40
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| CD40 | ||
 Modélisation théorique d'une protéine CD40 humaine (PDB 1CDF[1]) | ||
| Caractéristiques générales | ||
|---|---|---|
| Nom approuvé | CD40 | |
| Symbole | CD40 | |
| Homo sapiens | ||
| Locus | 20q13.12 | |
| Masse moléculaire | 30 619 Da[2] | |
| Nombre de résidus | 277 acides aminés[2] | |
| Entrez | 958 | |
| HUGO | 11919 | |
| OMIM | 109535 | |
| UniProt | P25942 | |
| RefSeq (ARNm) | NM_001250.5, NM_001302753.1, NM_001322422.1, NM_152854.3 | |
| RefSeq (protéine) | NP_001241.1, NP_001289682.1, NP_001309351.1, NP_690593.1 | |
| Ensembl | ENSG00000101017 | |
| PDB | 1CDF, 1CZZ, 1D00, 1FLL, 1LB6, 3QD6, 5DMI, 5DMJ, 5IHL, 6FAX, 6PE8, 6PE9 | |
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| Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO. | ||
Le CD40 est une protéine de type cluster de différenciation intervenant dans la formation de l'athérome et dans certaines maladies inflammatoires. Son gène est CD40 porté par le chromosome 20 humain.
Rôle majeur dans l'immunité
Il appartient à la famille des récepteurs au facteur de nécrose tumorale[3]. Son ligand externe est le CD40L[3]. Ses ligands internes (intracytoplasmiques) sont les TRAF2, TRAF3, TRAF5 et TRAF6[4] et c'est l'interaction CD40-TRAF6 qui joue dans l'athérome[5], entraînant une réponse pro-inflammatoire au niveau des monocytes et des macrophages[6]. Cette dernière joue également un rôle dans l'inflammation lors de la résistance à l'insuline[7]. En aval, CD40-TRAF augmente l'activité du CX3CL et du facteur de nécrose tumorale[8] au niveau de certains endothéliums vasculaires[8].
Son inhibition permet la stabilisation de la plaque d'athérome[9] ou la régression de cette dernière, du moins chez la souris[10]. par contre, il stabilise également le thrombus artériel[11], ce qui est plus délétère.
Le blocage de l'interaction CD40-TRAF6 semble être une piste dans le traitement de l'athérome[12].
Le CD40L jour un rôle majeur dans la différenciation des lymphocytes B naïves en plasmocyte à courte durée de vie ou longue durée de vie par la coopération avec les lymphocytes T. Le récepteur CD40 recrute plusieurs protéines de la famille TRAF, directement ou via des motifs spécifiques de son domaine intracellulaire. L’ensemble forme un réseau finement réglé contrôlant l’activation des lymphocytes B naïves[13].
L'intensité du signal CD40 détermine l'engagement lymphocytes B vers le centre germinatif ou vers la voie extra-folliculaire : une forte stimulation CD40 favorise la différenciation rapide en cellules productrices d'anticorps à courte durée de vie (voie extra-folliculaire) tandis qu'une faible stimulation CD40 favorise l’entrée dans le centre germinatif où elles subissent la maturation, l’expansion clonale prolongée et la diversification[14],[15],[16].
Pendant les 2–3 premiers jours, les cellules B activées situées en zone interfolliculaire et à la frontière entre les lymphocytes T et B reçoivent ces signaux. Une stimulation CD40 prolongée réduit l’engagement dans la voie du centre germinatif. Un retrait transitoire de l’aide T/CD40 augmente l’engagement dans la voie du centre germinatif[17].
Cible thérapeutique
L'iscalimab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD40 en cours de test dans le traitement de la maladie de Sjögren[18].
Notes et références
- ↑ (en) Jürgen Bajorath et Alejandro Aruffo, « Construction and analysis of a detailed three‐dimensional model of the ligand binding domain of the human B cell receptor CD40 », Proteins, vol. 27, no 1, , p. 59-70 (PMID 9037712, DOI 10.1002/(SICI)1097-0134(199701)27:1<59::AID-PROT7>3.0.CO;2-I, lire en ligne)
- 1 2 Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
- 1 2 Elgueta R, Benson MJ, de Vries VC, Wasiuk A, Guo Y, Noelle RJ, Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system, Immunol Rev, 2009;229:152–172
- ↑ Lutgens E, Lievens D, Beckers L et al. Deficient CD40-TRAF6 signaling in leukocytes prevents atherosclerosis by skewing the immune response toward an antiinflammatory profile, J Exp Med, 2010;207:391–404
- ↑ Donners MM, Beckers L, Lievens D et al. The CD40-TRAF6 axis is the key regulator of the CD40/CD40L system in neointima formation and arterial remodeling, Blood, 2008;111:4596–4604
- ↑ Mukundan L, Bishop GA, Head KZ, Zhang L, Wahl LM, Suttles J, TNF receptor-associated factor 6 is an essential mediator of CD40-activated proinflammatory pathways in monocytes and macrophages, J Immunol, 2005;174:1081–1090
- ↑ Chatzigeorgiou A, Seijkens T, Zarzycka B et al. Blocking CD40-TRAF6 signaling is a therapeutic targeting in obesity-associated insulin resistance, Proc Natl Acad Sci U S A, 2014;111:2686–2691
- 1 2 Greene JA, Portillo JA, Lopez Corcino Y, Subauste CS, CD40-TRAF signaling upregulates CX3CL1 and TNF-alpha in human aortic endothelial cells but not in retinal endothelial cells, PloS One, 2015;10:e0144133
- ↑ Lutgens E, Lievens D, Beckers L, Donners M, Daemen M, CD40 and its ligand in atherosclerosis, Trends Cardiovasc Med, 2007;17:118–123
- ↑ Mach F, Schonbeck U, Sukhova GK, Atkinson E, Libby P, Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling, Nature, 1998;394:200–203
- ↑ Andre P, Prasad KS, Denis CV et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin–dependent mechanism, Nat Med, 2002;8:247–252
- ↑ Seijkens TTP, van Tiel CM, Kusters PJH et al. Targeting CD40-induced TRAF6 signaling in macrophages reduces atherosclerosis, J Am Coll Cardiol, 2018;71:527–542
- ↑ (en) Raul Elgueta, Micah J. Benson, Victor C. De Vries et Anna Wasiuk, « Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system », Immunological Reviews, vol. 229, no 1, , p. 152–172 (ISSN 1600-065X, DOI 10.1111/j.1600-065X.2009.00782.x, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Anna Bolduc, Eugene Long, Dale Stapler et Marilia Cascalho, « Constitutive CD40L Expression on B Cells Prematurely Terminates Germinal Center Response and Leads to Augmented Plasma Cell Production in T Cell Areas », The Journal of Immunology, vol. 185, no 1, , p. 220–230 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, PMID 20505142, PMCID 3708602, DOI 10.4049/jimmunol.0901689, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Loren D. Erickson, Brigit G. Durell, Laura A. Vogel et Brian P. O’Connor, « Short-circuiting long-lived humoral immunity by the heightened engagement of CD40 », Journal of Clinical Investigation, vol. 109, no 5, , p. 613–620 (ISSN 0021-9738, DOI 10.1172/JCI14110, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Justin J. Taylor, Kathryn A. Pape et Marc K. Jenkins, « A germinal center–independent pathway generates unswitched memory B cells early in the primary response », Journal of Experimental Medicine, vol. 209, no 3, , p. 597–606 (ISSN 1540-9538 et 0022-1007, PMID 22370719, PMCID 3302224, DOI 10.1084/jem.20111696, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Ting-ting Zhang, David G Gonzalez, Christine M Cote et Steven M Kerfoot, « Germinal center B cell development has distinctly regulated stages completed by disengagement from T cell help », eLife, vol. 6, (ISSN 2050-084X, DOI 10.7554/eLife.19552, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Fisher BA, Mariette X, Papas A et al. Safety and efficacy of subcutaneous iscalimab (CFZ533) in two distinct populations of patients with Sjögren's disease (TWINSS): week 24 results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-ranging study, Lancet, 2024;404:540-553
