Traditionnellement, les fromages sont la mozzarella — un composant fondamental, qui maintient l'humidité pendant la cuisson, « protégeant » partiellement les autres fromages de la forte chaleur du four —[1], le gorgonzola[1],[2] et, selon la région, des fromages locaux comme la fontina[1] et le parmesan[1] mais d'autres variantes incluent le pecorino[2], le Grana Padano, la scamorza, le taleggio, l'asiago, le provolone fumé ou le caciocavallo. Certains fromages non typiques peuvent être utilisés comme l'édam, l'emmental, le bleu ou encore du fromage de chèvre. Le choix des fromages n'est toutefois pas aléatoire, car tous doivent être entiers ou demi-gras et varier en goût.
Contrairement à d'autres pizzas, comme la pizza napolitaine ou la pizza Margherita, qui ont une histoire ancienne, riche et documentée, la pizza quatre fromages, malgré sa popularité et sa prépondérance, a une origine moins précise, certainement en raison de sa composition peu évidente. Elle serait originaire de la région du Latium au début du XVIIIe siècle.