コレステロール

精製

コレステロールを多く含む天然物から抽出すると、ヒドロキシ基（OH基）の部分に脂肪酸が結合したエステル体であるアシルコレステロール、さらに他のステロイド（コレスタノールや7-デヒドロコレステロール）のアシル体などが含まれる粗精製物が得られる。この混合物から純粋なコレステロールを取り出すには、脂肪酸を鹸化して取り除いたあと、鹸化されない分画を抽出し、アセトンあるいはアルコールを用いて再結晶する。二重結合を持たないコレスタノールや7-デヒドロコレステロールなどを取り除くために、臭素付加してコレステロールの二臭素体とすることがある。二臭素体は難溶性を示すので再結晶などで容易に精製することが可能であり、そのあと二臭化物を脱臭素化してコレステロールに戻すことにより、純粋なコレステロールを得る^[10]。

物性

単離された純粋なコレステロールは白色ないしは微黄色の固体で味は無い。クロロホルム、ジエチルエーテルに溶けやすく、1,4-ジオキサンにやや溶けやすく、エタノール (99.5%)、石油エーテル、冷アセトンにやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。含水エタノールからは一水和物が板状晶として析出する。比旋光度${\displaystyle \left[\alpha \right]_{D}^{20}}$ = −31.5°（c = 2、エーテル、20 ℃）^[2]。遮光された気密容器中に保存する^[10][11]。

定性試験

分析化学において、コレステロールを同定する定性反応が幾つか知られている。これらのうちいくつかはコレステロールと同じ部分構造のステロイドに対しても反応する。日本薬局方ではサルコフスキー反応とリーバーマン‐ブルヒアルト反応とでコレステロールを同定するよう指示している。

サルコフスキー反応 (Salkowski reaction)

クロロホルム溶液 (0.01 g/1 mL) に濃硫酸 (1 mL) を加えて室温で振り混ぜると、クロロホルム層は赤色を呈し、硫酸層は緑色の蛍光を発する^[11][12]。

リーバーマン・ブルヒアルト反応 (Liebermann-Burchard reaction)

クロロホルム溶液 (5 mg/2 mL) に無水酢酸 (1 mL)、硫酸1滴を室温で振り混ぜると、クロロホルム層は赤色を呈し、黄色を経て緑色に変わる^[11][13]。

チュガーエフ反応 (Chugaev reaction)

氷酢酸溶液に塩化亜鉛と塩化アセチルを加えて煮沸する。液は紅色を呈し紫色に変じる^[13]。

トーテリィ・ヤッフェ反応 (Tortelli-Jaffe reaction)

酢酸溶液に臭素のクロロホルム溶液を重層すると8位に二重結合を持つステロールは境界面に緑色のリングを形成する^[9]。

ジギトニン沈殿反応

ジギトニン (Digitonin) のアルコール溶液を加えると、3-β-ヒドロキシステロールは沈殿を生じる^[9]。

コレステリック液晶

コレステロール脂質を含むいくつかのコレステロール誘導体はある種の液晶として知られており、この分子はコレステリック液晶と呼ばれる配向状態をとる。コレステリック液晶はネマティック液晶の一種であり、ネマティック液晶のダイレクタ（分子集合体の向き）が空間的に歳差運動のようにねじれながら回転していき、らせん状に配向する性質を持つ。これはコレステリック液晶分子がキラリティを有することに起因している（下図参照）。コレステリック液晶はキラルネマティック相とも呼ばれる。コレステリック相のらせんピッチは可視光線の波長と同程度であることが多く、このとき選択反射という現象が観察されて色が見える。刺身から緑色の反射光が見えることがあるのはこのためである。らせんピッチは微小な温度変化に応答するため、温度によって色彩が変化する。それゆえ、コレステロール誘導体は液晶温度計や温度応答性インキとして利用される。カナブンや玉虫のようなメタリックな色彩を示す甲虫の一部の構造色はこれによると考えられている。

コレステリック液晶は表示の書き換え時にのみ電圧印加が必要となるだけで、透過状態でも反射状態でも電気を消費しない。低い電圧で横向きらせん姿勢をとるため透過状態となり、通常は背面の黒を表示する。より高い電圧を加えれば縦向きらせん姿勢をとるため反射状態となる。

コレステリック液晶は色彩を反射するのでバックライトが不要であるという長所の一方、単色では1層の表示構造で済むが、擬似フルカラーでは少なくともRGBのような3層分を積層する必要があり、透過時の光損失によって表示が暗くなるという短所がある。

2005年には日本の家電メーカーがコレステリック液晶の試作品を製作した^[14]。コレステリック液晶を液晶ディスプレイとして用いたChLCD（英語版）の研究は1989年よりケント州立大学やアメリカ国立科学財団などでも行われており、その研究者たちによってKent Displays社が創立された。同社のChLCDを用いた商品にはブギーボード（英語版）があり^[15]、米国の小学校などでも使われている。日本ではキングジムから発売されている。

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  コレステリック晶の顕微鏡像
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  コレステリック（晶）状態の分子配列

構造と生合成

コレステロールの存在自体は18世紀から知られていたが^[16]、20世紀に入るまでその構造は長い間不明であった。1927年にコレステロールのステロイド骨格が4つの環構造6, 6, 6, 5員環が繋がっているものであると決定したのはオットー・ディールスである。彼はセレンを使った脱水素反応を利用した炭化水素の構造に関する系統的な研究を行っている。すなわち構造が未知の炭化水素を脱水素して二重結合を生成したり骨格を切断したりして既知の炭化水素に導き、元の炭化水素の構造を推定していくのである。ステロイド骨格もその一環でディールスの炭化水素と呼ばれる化学式 C₁₆H₁₈ の炭化水素から現在の立体配置を除くステロイド骨格の構造を決定した。この方法では構造変換の過程で立体構造に関する手掛かりが失われるため、コレステロールの立体構造は解明されないままであった。

1930年代はステロイドホルモンの単離と構造決定が相次いで研究された。この段階ではディールスの研究では立体構造が不明なため、これらのステロイドホルモンの構造はコレステロールを化学的に構造変換してステロイドホルモンへ変換しそれによって立体構造を決定している。

立体構造を最終的に決定したのはE・J・コーリーである^{[要検証 – ノート]}。彼の天然物合成の研究方法に基づき、ほとんど立体構造が分からない状態から天然物の生成経路ならびに中間体の立体配座と反応機構からステロイド骨格の生成反応が立体特異的に進行することを見出した^[17][18][19]。

コーリーの見つけ出したステロイド骨格（ラノステロール）の構築反応は、生体内で生じる生化学反応のなかでも非常にエレガントなものの一つである。動物の場合では、メバロン酸経路およびゲラニルリン酸経路を経て生合成されるスクアレンの2,3-位が酵素的にエポキシ化（オキシドスクアレン）されると、逐次閉環反応が進行するのではなく、一気にラノステロールが生成する。酵素によりエポキシ酸素がプロトネーションされるのをきっかけに、4つの二重結合のπ電子がドミノ倒しのように倒れこんでσ結合となりステロイドのA, B, C, D環が一度に形成される。それだけでなく、ステロイドの20位炭素上に発生したカルボカチオンを埋めるように、2つの水素（ヒドリド）とメチル基がそれぞれステロイド環平面を横切ることなく1つずつ隣りの炭素に転位することで、熱力学的安定配座となりラノステロールが生成する。

一方、植物の場合、ラノステロールではなく、シクロアルテノールと呼ばれる別のプロトステロールを経てコレステロールが合成される。シクロアルテノールは６, ６, ６, ５のステラン骨格に加えて３員環をもつ。スクアレンもしくはオキシドスクアレンから、ステロールと同様の環化機構により別のテルペノイドであるホパノイドやβ-アミリンを生成する生合成経路も知られている。

ラノステロールもしくはシクロアルテノールからさらに先は、リダクターゼとP450酵素によるメチル基の酸化が繰り返されて適用される。その結果、3つのメチル基が二酸化炭素として切断される酸化的脱メチル化によって（ラノステロールから17段階で）コレステロールが生成する^[10][20]。

生体膜とコレステロール

リン脂質から人工的に製造した脂質2分子膜は電気容量、屈折率、水との界面張力が実際の生体膜とよく類似するが、生体膜と異なり相転移温度Tcを持つ。すなわちTc以上では流動性を示すが、Tc以下では硬くなり流動性を失う。

これに30–50 mol%のコレステロールを加えると流動性はさらに増し、しかもTcが消滅することが知られている。脂質2分子膜上では次のように埋め込まれる。すなわち、親水性を示すコレステロールのヒドロキシ基は外向きに配置されリン脂質の燐酸基部分と水素結合する。そして嵩高いステロイド骨格と炭化水素側鎖は内側のリン脂質の脂肪酸鎖の間に埋め込まれる。

コレステロールは細胞内膜系にも普遍的に存在するが、ミトコンドリアの脂質膜には例外的にほとんど含まれていない^{[注 2]}。

機能

コレステロールは細胞膜の構築や維持に必要で、広範囲の温度帯で膜の流動性（粘性度）を安定にする働きがある。いくつかの研究によるとコレステロールは抗酸化剤としての作用を持っている^[24]。

コレステロールは（脂肪の消化を助ける）胆汁酸の産生も助けている。胆汁酸は、肝臓にてチトクロムP450（CYP）の作用でコレステロールを酸化することにより産生される。胆汁酸は、タウリン、アミノ酸であるグリシンと結び付いて、あるいは硫酸塩、グルクロン酸と抱合して、脱水により塩にまで濃縮されて胆嚢に蓄えられる。人においては、コレステロール7-α-水酸化酵素（チトクロムP450のCYP7A1）により、ステロイド環の7の位置にヒドロキシ基（水酸基）が付加され 7α-ヒドロキシコレステロールが合成される反応が律速反応となっている^[25]。 人体では1日あたり 800 mg のコレステロールを産生し、その半分は胆汁酸の新たな生成に使用されている。毎日、合計で20-30 gの胆汁酸が腸内に分泌されている。分泌される胆汁酸の90%は回腸で能動輸送され再吸収され再利用され、腸管から肝臓や胆嚢に抱合胆汁酸が移動することを、腸肝循環と呼んでいる。

ビタミンA、D、EおよびKなど脂溶性ビタミンの代謝にも重要な役割を果たしている。ビタミンDは、コレステロールが7-デヒドロコレステロールに変化し、これに紫外線が当たることによって生成される。

そしてコレステロールはビタミン以外にも色々なステロイドホルモン（コルチゾール、アルドステロンなど副腎皮質ホルモンやプロゲステロン、エストロゲン、テストステロンや誘導体など性ホルモン）の合成の主要な前駆体である。

最近、コレステロールが細胞シグナル伝達に関与していることが発見された。それによると、原形質膜で脂質輸送の役割を果たし、原形質膜の水素イオンやナトリウムイオンの透過性を下げる働きがあることが示唆されている^[26]。

脳、神経系にコレステロール全量の1/3も多く含まれているのは、神経細胞から伸びた神経伝達を司っている軸索を覆っているミエリン鞘にコレステロールが大量に含まれているためである。コレステロールは、ミエリン鞘の絶縁性を保持する役割を果たしている。絶縁されたミエリン鞘の切れ目であるランヴィエの絞輪ごとでの跳躍伝導により高速の神経信号伝達に寄与している^[27]。実際、哺乳類である豚や牛などでは脳総重量の2-3%がコレステロールで占められている。

脳の灰白質は、中枢神経系の神経組織のうち、神経細胞の細胞体が存在している部位のことである。これに対し、神経細胞体がなく、神経線維ばかりの部位を白質と呼ぶ。白質は明るく光るような白色をしているのに対し、灰白質は、白質よりも色が濃く、灰色がかって見えることによる。これは、有髄神経線維のミエリン鞘の主成分として大量に存在しているコレステロール^[27]やミエリンが白い色をしているためで、白質には、灰白質に比べて、有髄神経線維が多いからと考えられている。

カベオラ依存エンドサイトーシスやクラスリン依存エンドサイトーシスにおいて、カベオラやクラスリン被覆ピットを構成したり陥入する作用にコレステロールは必須である。これらのエンドサイトーシスにおけるコレステロールの役割は、コレステロール欠損原形質膜とメチルベータシクロデキストリン (MβCD) とを使って研究されている。

生合成と吸収・貯蔵

人体のコレステロールの供給源は、体内での生合成（内因性）と食事からの吸収（外因性）に大別される。 文献により異なるが、食事から吸収されるコレステロール量は体内で合成される量の七分の一から三分の一程度とされ、比率としては内因性の方が多い^[28]。

体内輸送

コレステロールや中性脂肪は疎水性の脂質であり、水にはほとんど溶解しないため、血中ではリポタンパク質により輸送される。 リポタンパク質は、アポリポタンパク質・コレステロール・リン脂質からなる親水性の外殻が、 主にコレステロールエステルと中性脂肪からなる疎水性の脂質コアを包む構造をとっている（リン脂質は親水性の頭部と疎水性の脂肪鎖をもち、血漿側に頭部、脂質コア側に脂肪鎖という配置になっている） ^{[注 11] [46][54]}。

リポタンパク質は、古典的には、比重超遠心法の主要分画により、カイロミクロン（chylomicron）^{[注 12]}、超低比重リポタンパク質（very-low-density lipoprotein : VLDL)、 中間比重リポタンパク質（intermediate-density lipoprotein : IDL）、低比重リポタンパク質（low-density lipoprotein : LDL）、および、高比重リポタンパク質（high-density lipoprotein : HDL)の5種類に大別されている^{[注 13]}。

リポタンパク質の表面のアポリポタンパク質は、リポタンパク質の構造維持、リポタンパク質受容体への結合、脂質代謝酵素の補酵素ないし活性調整など、 さまざまな機能を果たしており、各リポタンパク質の機能の差は主にアポリポタンパク質に由来している^[46][54]。

リポタンパク質の代謝経路は、外因性代謝経路、内因性代謝経路、コレステロール逆輸送系の3つに大別される^[46][54]。

外因性代謝経路

食事のうちトリグリセリド（中性脂肪の一種）の摂取量は50–125 g/日^[55] であるのに対して、コレステロールは200–300 mg/日程度である。 食事で摂取した脂質を全身組織および肝臓に輸送するのが外因性代謝経路であり、カイロミクロンにより担われている。 小腸粘膜では吸収した脂質から大量の中性脂肪を含むカイロミクロンが合成され、リンパ管経由で胸管から大循環に入る。 血中のカイロミクロンは血管内皮上のリポタンパク質リパーゼ（LPL）により中性脂肪が加水分解されて末梢組織に脂肪酸を供給しながら、より小さなカイロミクロンレムナントとなる。 カイロミクロンレムナントはLDL受容体などを介して肝細胞に取り込まれる^[46][54]。

内因性代謝経路

肝臓で合成した脂質を末梢組織に輸送するのが内因性代謝経路であり、VLDL、IDL、LDLが担当する。 肝臓では、中性脂肪を多く含む大きな粒子であるVLDLが合成・分泌される。 VLDLは血管内皮細胞表面に結合しているリポタンパク質リパーゼ（LPL）により中性脂肪が加水分解されて末梢組織に脂肪酸を供給しながら、より小さなIDLとなる。 IDLは肝臓で一部は取り込まれ、一部はHTGL（肝性リパーゼ）により中性脂肪が加水分解されて減少し、さらに小さなLDLとなる。 LDLは主に肝臓のLDL受容体により血中から除去される。また、末梢組織の細胞もLDL受容体などが発現しており、LDLなどを細胞内に取り込む^[46][54]。

コレステロール逆輸送系

末梢組織の細胞は基本的にコレステロールを分解できないので、余剰のコレステロールは肝臓に逆輸送して処理する必要がある。これを担うのがHDLである。 HDLは肝臓および小腸で合成される。HDLは末梢組織の細胞膜のコレステロールを除去しエステル化して内部に蓄える。このエステル化を担うのが LCAT（レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ）である。HDLに蓄えられたコレステロールの一部は、VLDL（IDL・LDL）にCETP（コレステリルエステル転送タンパク質）の作用により中性脂肪と交換で取り込まれ、さらに、肝臓のLDL受容体を介して肝細胞に取り込まれる。また、HDL中のコレステロールエステルを直接肝細胞に取り込む経路も存在する^[46][54]。

LDL受容体

血中LDLを除去する役割は主にLDL受容体が担っており、血漿中LDLコレステロール濃度の主要な調節機構としての役割を果たしている^[56]。 LDLはアポB100を介して細胞膜表面の糖タンパク質であるLDL受容体と結合すると、受容体介在性エンドサイトーシスによりクラスリン被覆ピットから細胞内に取り込まれ、 エンドソーム内の低pHによりLDLが受容体から解離する。解離後のLDLは後期エンドソームを経てリソソームで分解され、コレステロールエステルは加水分解されて遊離コレステロールとなる^[57]。 一方、内在化されたLDL受容体は、大部分が細胞膜へリサイクルされ、再びLDLの取り込みに利用されるが、一部はPCSK9（英語版）と結合してリソソームで分解される^[57]。 家族性高コレステロール血症の大部分は、LDL受容体遺伝子LDLRの病的バリアントにより引き起こされており、 小児期から著明なLDL-C高値が持続し、若年期から動脈硬化性心血管疾患を発症するリスクが高い^[56]。

異化・排泄と腸肝循環

ヒトをはじめとする哺乳類はコレステロールの環構造を分解することはできず、主に肝臓でコレステロールを水酸化して胆汁酸に変換することにより処理している。胆汁酸は一日300〜600 mg前後合成されている^[58]。胆汁酸はグリシンやタウリンなどと抱合して胆汁成分となる^[58]。 胆汁は胆嚢に蓄えられ、総胆管を経由して十二指腸乳頭から消化管内に放出される。胆汁中の胆汁酸は疎水性のコレステロール環と親水性のカルボキシル基やヒドロキシル基をもち、食事中の脂質をミセル化して吸収するのに重要な役割を果たす^[58][59]。

胆汁には胆汁酸、ビリルビン、の他、コレステロールそのものも含まれている。 （胆嚢胆汁には胆汁酸 12 %、リン脂質 4 %、コレステロール 0.7 %が含まれている^[60]。） 胆汁の中のコレステロールは胆汁酸やリン脂質によりミセルを形成して溶解しているが、 胆嚢で胆汁が濃縮される際に何らかの原因でコレステロールが沈殿し、胆嚢あるいは胆管においてコレステロール胆石を形成することがある^[60]。（#胆石症とコレステロールも参照。）

胆汁中の胆汁酸およびコレステロールは、大部分が回腸で再吸収されて肝臓に戻る。 これを腸肝循環とよぶ。胆汁酸は、約95 %が門脈経由で肝臓に戻って、再度、胆汁中に分泌される。人体内の胆汁酸総量は2〜4g程度であるが、一日あたりの胆汁酸分泌量は20〜40g程度であり、胆汁酸は一日に10回程度は腸管循環を行っていると考えられている。便中に排泄される胆汁酸は一日300 mg程度である^[58]。

便中に排泄されるコレステロール、および、腸内細菌によりコレステロールが代謝されて生じるコプロスタノールは、あわせて、一日 600〜1300 mg程度である。これは食事中のコレステロールや胆汁中のコレステロールで吸収されなかったものと、脱落する腸管上皮細胞に含まれるコレステロールを合わせたものに由来する^[58]。

食物繊維を多く含む食事は食物繊維が胆汁酸の吸収を抑制することにより、コレステロールや他の脂質の吸収も抑制すると考えられている^[61]。また、植物由来のフィトステロールはコレステロールのミセル溶解を阻害すると考えられている^[40]。

上記の胆汁酸への異化以外にコレステロールが代謝される経路としては、ステロイドホルモンの合成経路もあるが、一日50 mg前後で、胆汁酸と比較するとごく少量である^[58]。） また、皮膚あるいは髪の毛など上皮細胞が脱落するとその細胞膜のコレステロールも失われることになるが、皮膚から失われるコレステロールは一日約 80 mg程度で僅かである^[62]。

調節

食事由来コレステロールの吸収量が増大すると一般に内因性コレステロールの合成は抑制され、吸収量が減ると反対に作用する。コレステロールの生合成量は主として細胞内コレステロール量（特に小胞体膜中のコレステロール）により調節されている。主要な調節機構は次の通りである^[63][30]。

1. 細胞内のコレステロール量は小胞体上のSCAP (SREBP切断活性化タンパク質、SREBP-cleavage activating protein)により検出される。コレステロールが十分あると、SCAPとステロール調節配列結合タンパク質 (SREBP; sterol regulatory element-binding protein、コレステロール恒常性には主にSREBP-2が関与) の複合体に 小胞体膜タンパク質 INSIG（insulin-induced gene protein）が結合して小胞体内に留まる。
2. コレステロールレベルが減少すると、INSIGが遊離することでSREBP-SCAP複合体はゴルジ体へと移動する。
3. ゴルジ体に移行したSREBPは二種類のプロテアーゼ、S1P (site 1 protease) とS2P (site 2 protease)により切断され、SREBPは活性型となる。
4. 活性型SREBPは核へ移動しSRE (sterol regulatory element) と結合して転写因子として作用し、幾つかの遺伝子を発現させる。これらの遺伝子の中にLDL受容体遺伝子とHMG-CoAレダクターゼ遺伝子が含まれる。
5. LDL受容体は血流中を循環するLDLの細胞内取り込みを増加させる。同時に、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoAレダクターゼの発現増加によりコレステロール生合成が促進される^[23]。
6. 細胞内のステロール量が増加すると、小胞体膜上のHMG-CoAレダクターゼとINSIGが結合し、HMG-CoAレダクターゼのユビキチン化が促進される。その結果、HMG-CoAレダクターゼはプロテアソームによる分解を受ける。すなわち、HMG-CoAレダクターゼは分解と遺伝子の転写の二重の制御を受けている。

コレステロール恒常性の研究はマイケル・ブラウンとジョーゼフ・ゴールドスタインによって推進された。彼らは主にLDL受容体に関する業績により1985年のノーベル生理学・医学賞を受賞し、その後もさらにSCAP、SREBP、INSIGなどによるコレステロール恒常性維持機構を解明していった^[23]。

コレステロールとホルモン

動物におけるコレステロール

動物において、コレステロールは細胞膜を構成する主要なステロールであり、生理的に重要な役割を果たしている。 コレステロール合成能力は、動物の祖先となる真核生物から継承されたものと考えられており、 ヒトなどの脊椎動物や棘皮動物（ウニ、ヒトデなど）を含む後口動物のほとんどではコレステロールの新規合成に必要な遺伝子群を保持している。 一方、後口動物以外の動物の複数の系統ではしばしばコレステロール新規合成能が失われている。その代表例は、節足動物（昆虫、甲殻類など）や線形動物（線虫など）を含む脱皮動物である^[77]。 昆虫は体内で必要とするステロール骨格の新規合成ができないため、肉食性の昆虫では食物からコレステロールを得ている。草食性の昆虫の食物となる植物にはコレステロールが乏しいため、多くの草食性昆虫ではシトステロールなどの植物ステロールを体内でコレステロールに変換していることが知られている^[78][77]。

植物におけるコレステロール

植物の細胞膜を構成する主要なステロールは植物ステロールであるが、広範な植物種でコレステロールも合成されることが知られている。 例えば、ナス科植物では、ジャガイモのソラニン、トマトのトマチンのようなステロイド性糖アルカロイドの前駆体としてコレステロールを産生している^[79]。 ベールマン (Behrman) とゴパラン (Gopalan)は、教科書を含む書籍で植物にはコレステロールが含まれないという誤った記述が見られ、誤解の一部は、米国の食品医薬品局が食品中のコレステロール含有量が少ない場合はゼロと表示してよいとしていることに起因すると指摘している。実際には植物性食品にも少量のコレステロールは含まれ得る（ベールマンとゴパランによれば、総脂質1 kgに対するコレステロール量が、動物由来脂質では約5 gなのに対し、植物由来脂質では約50 mg である）^[80]。動物とは異なり、植物ステロールの生合成と複数の段階を共有する植物特有のコレステロールの合成経路も解明されている^[79]。

真菌におけるコレステロール

大部分の真菌は膜のステロールとしてエルゴステロールを利用している。 ただし、ニューモシスティスのように、コレステロールを膜ステロールとして利用するものも存在する^[81]。

抗真菌薬の中にはエルゴステロールをターゲットとするものがある。アゾール系（フルコナゾールなど）はエルゴステロール合成を阻害し、また、 ポリエン系（アムホテリシンB）は細胞膜のエルゴステロールとの相互作用により細胞膜に孔を形成する^[82]。

細菌におけるコレステロール

細菌の細胞膜は基本的にリン脂質と糖脂質で構成されており、多くの種ではステロールは含まない（ステロールの代替としてホパノイドを含むことはある。） ほとんどの細菌はコレステロールを合成できない^[83]（例外はある^[8]</ref>）。 また、大部分の細菌はコレステロールを必要としないが、 例外的に膜成分としてコレステロールが必要な細菌としては、マイコプラズマ、エールリキア、アナプラズマ、ブラキスピラ（英語版）、ヘリコバクター、ボレリアなどがあげられる。これらの菌は宿主から必要なコレステロールを得ている^[83]。

その他、結核菌はコレステロールを炭素源・エネルギー源として利用でき、この能力が慢性感染期において、活性化マクロファージ内での持続感染に必須と報告されている^[84]。

血液検査におけるコレステロール

血液検査で脂質代謝の評価をする場合、よく用いられる項目としては、コレステロール関連では、総コレステロール（TC、または、T-Cho）、HDLコレステロール（HDL-C）、LDLコレステロール（LDL-C）の3項目がある。これに、さらに中性脂肪（TG）を加えた4項目が、標準的な脂質代謝のスクリーニング検査となる。 なお、LDL-Cはリポタンパク質LDLに含まれるコレステロール（俗称「悪玉コレステロール」）、HDL-Cはリポタンパク質HDLに含まれるコレステロール（俗称「善玉コレステロール」）を意味する。コレステロール分子自体の違いではない。 その他、TC値からHDL-C値を引いたnon-HDLコレステロール（non-HDL-C）も指標として用いられることがある。non-HDL-Cは、動脈硬化惹起性リポタンパク質全般（LDLに加え、IDL、VLDL、レムナントリポタンパク質^{[注 17]}、Lp(a)^{[注 18]}）を反映すると考えられている^[85][86]。

フリードワルド式： ${\displaystyle {\text{LDL-C}}={\text{TC}}-{\text{HDL-C}}-{\frac {\text{TG}}{5}}}$　  （単位は全てmg/dL。）[85]

脂質異常症

動脈硬化症とコレステロール

血液中のコレステロール値 (TC) は動脈硬化症と単純に結び付けて語られることが多かったが、現在はTC値そのものよりも、LDL-CやHDL-Cなどリポタンパク質に関連するコレステロール値が危険因子（リスクファクター）として重視されている。

アテローム性動脈硬化は心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈疾患など様々な疾患を引き起こし、主要な死因の要因となっている。 リポタンパク質LDL（コレステロールそのものではない）が動脈内膜に入り滞留するのがアテローム性動脈硬化の最初の段階であると考えられている。内膜に滞留したLDLは酸化・変性して炎症を惹起するとともにマクロファージに貪食されて泡沫細胞やアテローム性プラークの形成に関与する^{[注 21]}。逆にリポタンパク質HDL（コレステロールそのものではない）は、動脈硬化巣を含む末梢組織からコレステロールを除去する作用があると考えられている^[90]。 詳細は、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、アテローム、脂質異常症、体内輸送およびリポタンパク質、変性LDL、血中コレステロールを参照のこと。

冠動脈疾患 (CHD) とコレステロール

総コレステロール（TC）が冠動脈疾患（狭心症・心筋梗塞など）の危険因子であることは確立されている。 約100万人のデータを対象としてメタ解析で、総コレステロール 1 mmol/L（約38.7 mg/dL）上昇による冠動脈疾患のリスク比^{[注 22]}は、男性で 1.24、女性で 1.20 と報告されている^[91]。日本人を対象とした研究においても、総コレステロールが220 mg/dL以上では、冠動脈疾患死亡のハザード比は 1.55 倍とされている^{[85][注 22][92]}。 しかし、近年の日本および海外のガイドラインでは、総コレステロールではなく、 LDLコレステロール（LDL-C）、HDLコレステロール（HDL-C）、non-HDLコレステロール（non-HDL-C）などのコレステロール分画を 動脈硬化性疾患のリスク評価や管理目標に用いるのが一般的である^[85][93]。

LDL-C（俗称「悪玉コレステロール」）は、動脈硬化性疾患を引き起こす最も重要な危険因子である^[93]。 日本人では、LDL-C 30 mg/dL上昇の冠動脈疾患発症のハザード比は、男性で 1.3 倍、女性で 1.25 倍と報告されている^[85][94]。 また、治療によるLDL-C低下が動脈硬化性疾患のリスクを低減させることは確立されており^[93]、 日本（2022年）および米国（2026年）のガイドラインではLDL-C値が管理目標値として設定されている^[93][85]。

non-HDL-Cは、LDL-Cに加えて、レムナントリポタンパク質^{[注 17]}などその他の動脈硬化惹起性リポタンパク質（アポB^{[注 23]}を含むリポタンパク質）のコレステロールを含む指標であり、日本人において、心筋梗塞発症予測能はLDL-Cと同等であり、総コレステロールより優れていたと報告されている^[85]。また、高中性脂肪血症のある例や糖尿病において、LDL-Cをコントロールした後の残余リスクの評価に有用とされる^[85]。non-HDL-CもLDL-Cに準じて、管理目標値が設定されている^[93][85]。

HDL-C（俗称「善玉コレステロール」）は、観察研究において^{[注 24]}、低値は冠動脈疾患のリスクと関連するとされている。 日本人においても、HDL-C 40 mg/dL未満では冠動脈疾患発症リスクが上昇することが報告されている^[85]。 ただし、HDL-Cについては、単純に「高ければ高いほど良い」とは言えず、 HDL-C 90 mg/dL以上の著しい高値では、逆に、冠動脈疾患や脳梗塞の死亡リスクが上昇することが報告されている^[85][95]。 （HDL-Cの著高値は飲酒者でよく見られることから、飲酒による動脈硬化リスクの上昇を反映している可能性も指摘されている^[85]。） また、総コレステロール高値または中性脂肪高値を伴わないHDL-C低値単独では冠動脈疾患や脳卒中のリスク因子にならないとの報告もあり^[25][85]、 HDL-CとHDLの抗動脈硬化作用の関係は単純ではない^[85]。

• まずLDL-Cの管理目標値を達成し、次いでnon-HDL-Cの管理目標値達成を目指すとされる。HDL-C低値については、薬物治療ではなく、基本的に生活習慣の改善で対処するものとされている。
• リスク評価は「久山町研究によるスコア」（年齢・性別・収縮期血圧・糖代謝異常（糖尿病以外）・LDL-C・HDL-C・喫煙有無から算出）などによる。詳細は文献^[85]および日本動脈硬化学会の計算サイト参照。
• 一次予防の「特に高いリスク」は糖尿病に末梢動脈疾患、細小血管症（網膜症など）合併、または喫煙ありの場合を指す。二次予防の「特に高いリスク」は、急性冠症候群、家族性高コレステロール血症、糖尿病、冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞合併の4病態の何れかを合併する場合^[85]。

• リスクは、PREVENT-ASCVD式^[96]を用いて、年齢・性別・ボディマス指数（BMI）、収縮期血圧、総コレステロール・HDL-C・eGFR（推算糸球体濾過量）、喫煙有無、糖尿病有無、降圧剤服用有無・スタチン服用有無などから計算される。詳細は文献^[96]および米国心臓協会の計算サイト（英語）参照。

胆石症とコレステロール

胆汁の中のコレステロールは胆汁酸やリン脂質により混合ミセルを形成して溶解しているが、胆汁構成成分のバランスが崩れたときにコレステロールが沈殿してコレステロール胆石を形成することがある^[60][97]。 胆石症は通常は無症状であるが、胆石により胆嚢頸部や胆管の閉塞が起こると胆石疝痛や胆嚢炎、胆管炎、膵炎、閉塞性黄疸などを来すことがある^[97]。 胆石のうち、約7割がコレステロール結石であり、残りの大部分はビリルビンに由来する色素結石である^[60]。コレステロール結石は胆汁酸のうちのウルソデオキシコール酸（やケノデオキシコール酸）を経口服用することにより溶解する場合がある（経口胆石溶解療法）。しかし、適応例は多くなく、近年はあまり行われない^[97]。 （#異化・排泄と腸肝循環の節も参照。）

がんとコレステロール

コレステロールとがんの関係は複雑であり、疫学研究の結果も一貫していない^[98]。現状では、食事からのコレステロール摂取や脂質異常症の予防・治療において、がんとの関係を特別に考慮する必要があるとは一般的には考えられていない^[93][28]。

がんとコレステロールの生化学

コレステロール自体に明確な発がん作用があるとはされていないが、コレステロールやその代謝産物は、既に生じたがんの増殖（膜合成、シグナル伝達）や浸潤・転移・アポトーシス回避などには重要な役割を果たすと考えられている。 がん細胞においてはコレステロール合成や取り込みが亢進していると報告されており、がん細胞内のコレステロール代謝ががんの増殖や進展に関与する可能性が示唆されている。また、血中コレステロールの高値ががんの増殖や転移を促進しうる可能性についても検討されている^{[98][99][100]}。

コレステロール高値とがん

観察研究においては、 前立腺がんなど、一部のがん種とコレステロール高値の関連を示唆する報告^[101]もあるが、がんとコレステロール値の関係を認めない報告も多い^[98][102]。 関連があるとしても、交絡因子（たとえば、発がんとコレステロール高値をともに促進するライフスタイル）の影響を否定することは困難であり、 因果関係についての結論は出ていない^[98][100]。

コレステロール低値とがん

肝細胞がんなど一部のがんについては、観察研究でコレステロール低値との関連が報告されることがある^[103][104]。 しかし、コレステロール低値は、がん発症前の病態によるもの（たとえば、肝細胞がんの多くは肝硬変など肝臓のコレステロール合成能が低下しうる病態を背景に発症する）、 または、診断前のがんの有害作用による栄養障害の結果とも解釈されている。現在のところ、コレステロール低値そのものががんのリスクを高めるとは一般的には考えられていない^{[101][98][102]}。

スタチンとがん

高コレステロール血症で広く使われているスタチンは、がんのリスクを高めないと考えられている^[105][106]。 また、コレステロール代謝ががんの進展に関与している可能性から、スタチン等によりコレステロールを低下させることががんの発症予防や予後改善に有用かどうかも検討されているが、 観察研究の結果は一貫しておらず、現状では、がんの予防や治療を目的として積極的にスタチンを投与することを推奨するに足る証拠はない^{[98][106][107]}。 米国の2026 ACC/AHAガイドラインでは、がん患者においても動脈硬化性心血管疾患予防目的のスタチン投与を行うことができるとしている^[93]。

低コレステロール血症

血中コレステロールが基準値を下回る状態を低コレステロール血症（低脂血症）と呼ぶ。 低コレステロール血症の多くは、肝硬変などの重症肝障害、栄養状態不良、悪性腫瘍などに続発するものであり、原発性の低コレステロール血症はまれな遺伝性疾患である^[70]。

寿命とコレステロール

寿命・総死亡リスクとコレステロールの関係は複雑であり、解明されていない点も多い。

寿命と総コレステロール

観察研究では、総コレステロールと死亡の間にはU字型の関係が報告されている。すなわちコレステロールの高値と低値の両方が死亡リスクに関連するとの報告が多い^[108]。 高齢者においては、コレステロール高値が死亡リスクと逆相関するとの観察研究結果がしばしば報告されている^[109]。

疫学的には、コレステロール低値は、がん、うつ状態、脳出血、感染症と関連することが指摘されており、その生理学的機序としては、膜や血管の安定性、神経ステロイドの合成、免疫能への影響などの仮説が提案されている。しかし、コレステロール低値でみられる死亡リスクの上昇は、むしろ、コレステロールの低下を伴う慢性疾患や栄養状態不良などによるもので、コレステロール低値は原因ではなく結果である可能性が指摘されている（コレステロール低値が死亡リスクに強く結びついているのは全身機能低下の著しいグループであるとの報告もある^[110]）。

寿命とLDL-コレステロール

LDL-コレステロール（LDL-C）は、俗に「悪玉コレステロール」と呼ばれることがあり、動脈硬化性心血管疾患のリスク因子である。 ランダム化比較試験により、LDL-C低下療法が動脈硬化性心血管疾患を減少させることが示されている^[93]。ただし、総死亡への影響は、年齢、心血管疾患の既往の有無、基礎疾患、併用薬、その他のリスク因子などにより、異なると考えられる。

メンデルランダム化研究^{[注 25]}においても、一般人口でのLDL-C高値と死亡リスク上昇の関連が報告されている^[111]。（なお、メンデルランダム化研究でも、LDL-Cは心血管疾患と相関するが神経変性疾患とは逆相関し、総死亡とは関連しないとの報告もある^[112]。LDL-Cと死亡リスクとの関係は単純ではないと考えられる。）

60歳以上の高齢者におけるLDL-Cと死亡リスクの関係の系統的レビューでLDL-Cは死亡とは逆相関（ないしは無関係）との報告^[113]もあるが、この報告の解釈には方法論上の批判もある。すなわち、生存者バイアス^{[注 26]}、併存疾患や栄養状態、治療介入、逆因果関係などの影響を考慮する必要が指摘されている^[114]。 コレステロール低値と死亡リスク上昇の関係と同様に、LDL-C低値は慢性疾患や栄養状態不良の結果であり、それが寿命短縮につながっている可能性も指摘されている^[114][110]。

コレステロール低値と全死亡リスクの関連を解釈する上で、観察期間中のスタチン治療の影響の有無が問題になるが、スタチンを使用しない場合にU字型、すなわち、 高値と低値で死亡リスクがあるとの報告がある^[115]。また、無作為化試験では、スタチンやPCSK9阻害薬などでLDL-Cを低下させても、少なくとも試験期間中には、観察研究でコレステロール低値との関連が疑われたような病態の増加は示されていない^[108][116]。 現在のところ、動脈硬化性心血管疾患の治療においては、試験で到達された程度のコレステロール（LDL-C）低下は有害とみなす根拠はないが、 ポリファーマシーの問題やリスク・ベネフィットを考慮すると、 どのような高齢者において脂質降下療法が有用であるかについてはさらなる研究が必要と指摘されている^[93][114]。

寿命とHDL-コレステロール

HDL-コレステロール（HDL-C）は、俗に「善玉コレステロール」と呼ばれることがあり、高いほどよいと考えられがちである。 しかし、観察研究では、U字型の関係、すなわち、HDL-C低値のみならず、著しい高値においても、心血管疾患による死亡や全死亡リスクの増加が報告されている^{[117][118][119]}。その理由としては、大量飲酒によるHDL-C高値群で大量飲酒の有害作用が影響している可能性、HDL-CとHDL機能は別であり著しいHDL-C高値はHDL機能不全の徴候である可能性や、HDLの免疫・炎症調節機能が関連している可能性などが提案されている^[119][117]。

なお、HDLの主要アポリポタンパク質であるアポA-Iについては総死亡リスクやがん死リスクと逆相関するとの報告もある^[112]。

食物由来コレステロール

食物由来コレステロールのほとんどは動物性食品に由来する。たとえば、卵黄（約1200 mg/100 g）、するめ（乾物; 約980 mg/100 g）、エビ類（約 170 mg/100 g）などがあげられる^[121]。卵黄に多量に含まれるため、卵の摂取量と血中コレステロールや心血管疾患との関連については、多数の研究がある（後述）^{[122][123][124][125]}。

植物性食品（亜麻仁種子やピーナッツ）では、コレステロール類似化合物のフィトステロールが含まれ、腸管でのコレステロール吸収を阻害することにより、血中LDL-コレステロール（LDL-C）量を下げるとされている^[126]。

食事性コレステロール摂取量と健康

コレステロール摂取量の現状

日本人成人のコレステロール摂取量の中央値^{[注 27]}は、男性 370 mg/日、女性 321 mg/日とされる（平成30年・令和元年国民健康・栄養調査）^[28]。

コレステロール摂取量は世界的には大きなばらつきがあるが、日本人は摂取量上位グループに属する。 NutriCoDE（世界の疾病負荷（GBD）栄養・慢性疾患専門家グループ）による2010年の集計では、世界各国のコレステロール摂取量は最低の 97 mg/日（バングラデシュ）から最高の440 mg/日（ルーマニア）と大きなばらつきがあり、平均は 228 mg/日であった。日本は347 mg/日で、米国の296 mg/日を上回っていた ^[129]。 日本人のコレステロール摂取量が比較的多い理由の一つとして卵の摂取の多さがあげられている^[130]。

コレステロール摂取量と血中コレステロールの関係

コレステロールは体内で12〜13 mg/kg/日（体重50kgなら600〜650 mg/日）程度合成されている。経口摂取したコレステロールは、およそ半分が吸収される（個人差が大きい）^[41]。すなわち、食事から吸収されるコレステロールより体内で合成される量の方がはるかに多い。さらに経口摂取の増減に適応してコレステロール合成も増減するため、コレステロール摂取量と血中コレステロールの関係は単純ではない^[131]。

コレステロール摂取が増加すると血中コレステロールも増加する傾向があり、欧米の研究のメタ解析では、コレステロール摂取量が100 mg/日増加すると血中コレステロールが2.2〜2.56 mg/dL増加^[131]、血中LDL-Cが1.9〜4.6 mg/dL増加^[132][133]すると報告されている。

ただし、コレステロール摂取の変動に対する血中コレステロールの変動の大きさは、遺伝的要因や日常の食事パターンにより、個人差が大きい。コレステロール摂取量が多い状況では、さらにコレステロールを増やしても血中濃度の上昇は鈍ってくる^[131][133]。脂質異常症ではコレステロール摂取の増加によりLDL-Cが上昇しやすい傾向が指摘されている^[134]。 また、日本におけるINTERLIPID研究では、教育程度が低く雇用されていない集団でのみコレステロール摂取量と血清LDL-Cの関連が認められる一方で、 教育程度が高い被雇用者（会社員等）においてはコレステロール摂取量と血清LDL-Cの逆相関がみられ^[135]、 健康意識による因果の逆転（血中コレステロールが高いのでコレステロール摂取を控えている）の存在も疑われている^[28]。

コレステロール・飽和脂肪酸・トランス脂肪酸

血中LDL-C値上昇には、コレステロール摂取量そのものよりも飽和脂肪酸やトランス脂肪酸の摂取量の影響のほうが大きいことが多くの研究で示されている^[136][137]。 例えば、卵2個を含む高コレステロール低飽和脂肪酸食（EGG）と卵を含まない低コレステロール高飽和脂肪酸食（EGG-FREE）のクロスオーバー試験では、EGGでのみLDL-C低下が認められている^[138]。 また、LDL-Cは、食事の飽和脂肪酸由来のエネルギーの5 %を多価不飽和脂肪酸に変更することにより 10.5 mg/dL低下、 一価不飽和脂肪酸に変更することにより 8.0 mg/dL低下、 炭水化物に変更することにより 6.5 mg/dL低下するとされる。機序としては肝臓のLDL受容体発現の増加があげられている^[137]。

トランス脂肪酸については、LDL-C/HDL-C比への悪影響（上昇）が飽和脂肪酸の2倍程度大きいとされる^[28]。日本人のトランス脂肪酸摂取量はエネルギー摂取量の 0.3 %程度と欧米に比較して少ないが、海外ではエネルギー摂取量の1 %未満が推奨されている^[28]。

コレステロール摂取量と心血管疾患

前述のように、コレステロール摂取量が増加すると血中LDL-Cも増加する傾向があるので、心血管疾患のリスクも増大する可能性が考えられる。 しかし、実際には、食事性コレステロール量と心血管疾患のリスクの一貫した関連は示されていない。

観察研究では、食事性コレステロール量と心血管疾患のリスクは関連しないとする報告が多い^[139][28]。 一方で、コレステロール摂取量と心血管疾患や死亡のリスクが関連するとの報告^{[140][141][注 28]}もあるが、因果関係は確立されておらず、観察されたリスクはコレステロールの量そのものよりは食品や食事パターン全体（例えば飽和脂肪酸の多さなど）の影響を反映している可能性が指摘されている^[139][93]。

近年のガイドラインでは、食事からのコレステロール摂取量だけに注目するのではなく、健康的な食事パターンを重視する傾向にある^{[136][139][28][85]}。

コレステロール摂取に関する過去のガイドライン

かつては食事性コレステロール量のコントロールが動脈硬化性心血管疾患の予防において重視され、 国内外のガイドライン等では健常人の食事性コレステロール量の上限が目標量として設定されていた。 例をあげれば、2003年の世界保健機関による生活習慣病予防に関する報告書では、1日のコレステロールの摂取目標を300 mg未満と設定している^[142]。アメリカ合衆国農務省・保健社会福祉省の"Dietary Guidelines for Americans 2010"では、健康な人の場合 300 mg/日 未満が推奨されていた^[143]。また、厚生労働省の「日本人の食事摂取基準（2010年版）」では、コレステロールの摂取目標量の上限は、成人男性で1日当たり750 mg、成人女性で600 mgと設定されていた^{[131][注 29]}。

コレステロール摂取に関する近年のガイドライン

近年の海外のガイドライン（たとえば、アメリカ心臓協会の「2026年版心血管健康向上のための食事ガイダンス」^[136]や米国の「2026年版脂質異常症管理ガイドライン」^[93]）は、コレステロール摂取量の制限を一義的な目標とはせず、むしろ、健康的な食事パターンが重視されるようになってきている。 その理由としては、以下の三点があげられている^[136][139]。

① 観察研究では、一般に、食事性コレステロール量と心血管疾患のリスクの有意な相関はみられない。

② 血中コレステロールには、食事性コレステロール量そのものよりも、飽和脂肪酸やトランス脂肪酸の摂取量の影響が大きい。

③ 食事性コレステロール量の制限を実行するのは煩雑であるが、健康的な食習慣（たとえば地中海食、DASH食^{[注 30]}）を採用することにより、コレステロール含有量が相対的に少なくなるので、間接的にコレステロールの制限も達成できる。

なお、アメリカ心臓協会は、心血管系の健康を推進する健康的な食事パターンとして、適切な体重を維持できるエネルギー量を基本に、野菜・果物、魚介や植物性のタンパク質、全粒粉食品、不飽和脂肪酸の摂取を勧め、一方で、砂糖、食塩、超加工食品、アルコールなどを控えることを推奨している。また、健康的な食事には適度の卵の摂取を含めることができるとしている^[136]。

近年の日本のガイドライン

近年は、日本においても、健常人に対するコレステロール摂取の目標量は設定されていない。

厚生労働省の「日本人の食事摂取基準（2025年版）」では、食事性コレステロールに目標上限量は設定していない。 理由として、コレステロールの大部分は体内で合成されており、摂取量と血中コレステロール値の関連について明確な閾値は知られておらず、 また摂取量と循環器疾患の発症や死亡についての疫学研究では一貫した関連が示されていないことをあげている ^{[注 31]}。 ただし、脂質異常症の重症化予防目的では、日本動脈硬化学会のガイドラインに従い、 コレステロール摂取量を200 mg/日未満に留めることが望ましいとしている^[28][85]。

日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2022年版」は、 高LDL-C血症患者については、飽和脂肪酸を摂取エネルギー比率7%未満とし、コレステロール摂取量を 200 mg/日未満とすることを推奨している。 健常人（高LDL-C血症がない場合）については、目標量を設定する科学的根拠は不十分とし、 コレステロール摂取を低めに抑えることを推奨するにとどめている^[85]。

卵の位置づけ

鶏卵はコレステロール含量が多く、ばらつきはあるが、中ぐらいの大きさのもので１個あたり225 mg前後のコレステロールを含んでいるとされる^{[144][注 32]}。 かつてのガイドラインは1日コレステロール摂取量の制限を重視していたことから、卵の摂取を避けることが推奨されることがあった^[145]。しかし、観察研究においては、卵摂取量と心血管疾患の関連は一貫していない^[146]。卵の摂取の血中脂質への影響は飽和脂肪酸の量などの食事のパターンに大きく左右されるとも考えられている^[146]。メタ解析では、1日1個程度までの卵消費は心血管疾患のリスクとは関連せず、アジア人ではむしろ保護的な作用の可能性が指摘されている^[147]。

近年は、コレステロール摂取量そのものよりも健康的な食事パターンが重視されるようになり、脂質異常症のない健常人には適度の卵の摂取が心血管疾患リスクを増加させる明確な根拠はないと考えられるようになっている^[136]。