デクスメデトミジン

デクスメデトミジンのラセミ体であるメデトミジンは1976年にフィンランドのオリオン社によって発見され、1986年にデクスメデトミジンがファーモス社^{[注 1]}によって光学分割された^[5]。

1999年、米国食品医薬品局（FDA）は、集中治療室（ICU）で人工呼吸器を装着している重篤な状態の患者または負傷者に対する短期鎮静・鎮痛剤（24時間未満）として承認した。短期使用の根拠は、反跳性高血圧などの離脱副作用への懸念によるものであった。ただし、これらの副作用は研究において一貫して観察されているわけではない^[6]。

日本では2004年に「集中治療下で管理し、早期抜管が可能な患者での人工呼吸中及び抜管後における鎮静」で承認を取得し、その後国内外の治験で長期投与の安全性が確認され、2010年には24時間以内という投与時間の制限は削除された^[7][8]。2013年には「局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静」の承認に至り、ICU外でも使用することができるようになった。また2018年に小児に対する「集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静」の用法及び用量が追加され、2023年に「小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静」の用法及び用量が追加された^[9]。

塩酸塩として常温においては白色の結晶または結晶性の粉末で、融点は約157℃。水、メタノールまたはエタノールに溶けやすい。酸塩基解離定数（pKa）は7.1。溶解後は無色透明の液体で、pHは4.5～7、生理食塩水に対する浸透圧比は1である^[10][11]。

主に以下の用途で使用されるが、（3）、（5）は適応外使用である^[8]。

（1）集中治療における人工呼吸中および離脱後の鎮静

（2）集中治療における非挿管患者の鎮静、鎮痛

（3）全身麻酔の補助

（4）局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静

（5）検査時の鎮静

いずれの適応に対しても、シリンジポンプを用いて持続静注する^[8]。

成人では6μg/kg/hで10分間初期負荷投与を行った後0.2-0.7μg/kg/hで維持量での持続投与に切り替える^[12]。循環動態の変動などを考慮し、初期負荷投与を行わずに維持量から投与を開始してもよいが、至適な鎮静レベルに到達するには時間がかかる可能性がある。

研究では、人工呼吸器管理下の成人患者におけるデクスメデトミジンの鎮静薬としての使用は、抜管までの時間とICU滞在期間を短縮する可能性があることが示されている^[13][14]。

他の鎮静剤と比較して、デクスメデトミジンはせん妄の発生率が低い可能性があることを示唆する研究もある^[15]が否定的な研究も存在する^[14]。多数の研究結果から、デクスメデトミジンは他の鎮静剤と比較して神経認知機能障害やせん妄の発生率が少ない傾向にある^[16][17]。経済的観点では、主に抜管までの時間が短縮されるため、デクスメデトミジンはICUコストの低減と関連している^[18]。

長期の投与も可能である^[19]が、小児では長期使用後に反跳現象や離脱症状が報告されている。離脱症状としては頻脈、高血圧、発熱などの自律神経症状、興奮や筋緊張亢進（英語版）などの中枢神経症状、嘔吐や下痢などの消化器症状が報告されている^[20]。発症頻度は報告により30-80%と差が大きく、発症リスクとしては投与時間、漸減せずに中止した場合などがある^[21][22]。

呼吸抑制が軽微のため非挿管患者であっても安全性が高く、併用する鎮痛薬の量を減らすことが出来る^[8]。急性大動脈解離の保存療法時や外傷、手術後で安静を要する場合や、小児においても使用例があり、重症患者を非挿管で管理し安静を保てることがデクスメデトミジン最大のメリットである^[8]。甲状腺クリーゼ（英語版）患者で頻脈や易興奮性を抑える目的で使用した症例^[23]や、非侵襲的陽圧換気療法施行時の鎮静で有効であった症例^[24]の報告がある。

全身麻酔中の補助薬としても使用され（本邦では未承認）、術後せん妄、疼痛、悪心、オピオイド使用量が減少することが知られている^{[25][26][27][28]}。

血管外科手術で麻酔導入前から手術終了までデクスメデトミジンを持続投与した群ではプラセボ群と比較して抜管時の心拍数が抑えられ、手術直後の血中ノルアドレナリン濃度も有意に低い結果が示された^[29]。その他、覚醒時のシバリングや覚醒時興奮を抑えることができる。これはデクスメデトミジンの半減期の長さや抗炎症効果が関連していると考えられている。小児においても覚醒時興奮の予防や治療として使用されることがあり、麻酔前の前投薬として経鼻投与する方法も報告されている。覚醒時興奮や術後悪心嘔吐に対する有効性の報告も多い。非心臓手術を受ける高齢患者でデクスメデトミジンの予防投与がせん妄の発生率を低下させたという報告もある^[30]。心臓手術患者においては、2020年に行われた大規模無作為化比較試験（RCT）で心房細動やせん妄の発症率はプラセボ群と有意差は認められなかった^[31]。心臓手術患者で周術期のデクスメデトミジン使用がせん妄発症に関与するか解析した研究では、30のRCTを元にしたメタ解析で有意差を認めたものの、バイアスリスクの高い論文を除外すると周術期のデクスメデトミジン使用は術後せん妄発症の減少に寄与しないという結果となった^[32]。

局所麻酔下で脳外科手術を行う覚醒下開頭術における鎮静薬として、患者の認知機能の維持と呼吸器系への影響が軽微なデクスメデトミジンはよい適応と考えられている^[33]。

脊髄くも膜下麻酔、硬膜外麻酔、神経ブロックなどの区域麻酔で行われる手術での鎮静薬としても有用である。脊髄くも膜下麻酔時にデクスメデトミジンを投与すると神経遮断時間が延長し、初回鎮痛薬までの時間も有意に延長したという報告がある^[34]。

気道確保困難な患者における覚醒下の経鼻ファイバー挿管の際の鎮静にも使用できる^[35]。

安静が必要なCT、MRI、脳波検査での鎮静薬として、呼吸に対する影響が少ないため使用できる^[36]。

デクスメデトミジン投与下の脳波は生理的睡眠と同様であるとされ、他の鎮静薬のように痙攣脳波を抑制することがないため脳波検査の結果に影響を与えにくい^[37]。

その他経食道心エコー検査^[38]や大腸内視鏡検査などの鎮静にも使用可能である^[39]。ベンゾジアゼピン系薬剤、オピオイド、プロポフォールなどの他の鎮静剤との併用により鎮静効果を増強し、他の鎮静剤の必要量を減少させることで血行動態の安定維持に寄与する^[40][41]。デクスメデトミジンは小児の検査時の鎮静にも用いられる^[42]。

デクスメデトミジンは、急性アンフェタミン・コカイン中毒および過剰摂取による心血管抑制作用の治療に有用である可能性がある^[43][44]。デクスメデトミジンは下肢手術における神経幹麻酔の補助薬としても使用されている^[45]。オピオイド離脱症状の治療にも成功例がある^[46]

2022年には、統合失調症および双極性障害における興奮状態の治療薬としてFDAの承認を取得した^[47]。

本邦では静脈注射しか適応がないが、硬膜外腔投与、くも膜下腔投与も可能である。デクスメデトミジンは脂溶性のため脳脊髄液へ迅速に吸収され、脊髄のα2受容体に結合することで局所麻酔の感覚遮断および運動遮断時間を延長する^[48][49][50]。腎臓摘出手術において硬膜外腔に局所麻酔薬レボブピバカインとデクスメデトミジンを投与すると鎮痛効果が強化されたという報告^[51]や、待機的帝王切開術における脊髄くも膜下麻酔の局所麻酔薬にデクスメデトミジンを添加すると、フェンタニル添加に比べ知覚遮断時間の延長およびシバリングや悪心嘔吐の発生率低下を認めたメタ解析がある^[52]。末梢神経ブロックにおいてもデクスメデトミジンの局所麻酔薬への添加が、神経ブロックの効果時間を有意に延長させたという報告がある^[53]。

関節鏡による膝関節手術後の術後鎮痛としてデクスメデトミジンを関節内投与すると、鎮痛の質の上昇と作用時間の延長がみられたという報告がある^[54][55]。

デクスメデトミジンに対して過敏症の既往がある患者は禁忌となっている^[56]が、いまだ過敏症の報告はない^[8]。

血圧に対して二相性効果を示し、低濃度では血圧が低下し、高濃度では上昇する^[57]。一般的な副作用には、低血圧、高血圧、軽度の心拍数低下、不整脈、低酸素血症が含まれる^[58][59]。高用量では一度または二度の房室ブロックを引き起こす可能性がある。これらの有害事象は通常、薬剤の負荷投与後に短時間発生する。したがって、負荷投与を省略することで有害作用を軽減できる^[59]。

東洋人に多い冠動脈攣縮性狭心症を誘発する可能性がある^[8]。

依存性についてはヒトでの明確なデータはないが先述の通り小児において長期投与後の離脱症状の報告がある。動物実験においても離脱症状や急激な血圧上昇、血漿カテコラミン濃度上昇を引き起こすとされる^[60]。

特異的アンタゴニストであるアチパメゾールにより拮抗することが出来る^[61]。

デクスメデトミジンは他の鎮静剤や麻酔薬と併用した場合、効果を増強する可能性がある。同様に、β遮断薬など血圧や心拍数を低下させる薬剤も、デクスメデトミジンと併用すると効果が増強される可能性がある^[62]。

デクスメデトミジンは脳橋背外側の青斑核や脊髄に存在するα2A受容体を介して鎮静効果を発現する^[63]。オピオイドやプロポフォールなどの他の鎮静剤とは異なり、デクスメデトミジンは呼吸抑制を引き起こすことなくその効果を発揮できる。デクスメデトミジンは、脳幹の青斑核におけるノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させることで鎮静を誘発し、それにより視床下部前側にある腹外側視索前野（英語版）におけるγ-アミノ酪酸（GABA）作動性抑制性ニューロンの下流活動を増加させる^[64][65]。対照的に、プロポフォールやベンゾジアゼピン系などの他の鎮静剤は、GABA作動性ニューロンの活性を直接増加させる^[66]。この内因性の睡眠促進経路への作用を通じて、デクスメデトミジンによる鎮静中の脳波は、自然な睡眠（特に第2段階の非急速眼球運動睡眠（NREM））に非常に近い^[64][65][67]。このため、デクスメデトミジンはベンゾジアゼピン系薬剤よりも健忘が少ない^[66]。

デクスメデトミジンの鎮痛効果は完全には解明されてはいない。脊髄のα2A受容体に作用することで、介在ニューロンの過分極や、サブスタンスPやグルタミン酸などの神経伝達物質放出の減少によって抑制し^[68]、鎮痛効果を発揮すると考えられている^[66]。末梢における鎮痛効果はAδ線維およびC線維の侵害刺激の抑制による、脊髄後角の侵害受容体ニューロンの活動の抑制^[69]やα2受容体を介した痛覚過敏の調節^[70]などが考えられている。

α2受容体はヘテロ三量体膜貫通型Giタンパク質と共役し^[71]、アゴニストであるデクスメデトミジンが結合するとアデニル酸シクラーゼ活性が低下し、細胞内サイクリックAMPが抑制される。さらにGiタンパク質を介して細胞膜のカリウムチャネルの開口、および電位依存性カルシウムチャネルの閉口により細胞膜が過分極し、膜電位閾値が上昇することによって刺激伝達が遮断され、交感神経系が抑制される^[72][73][74]。

動物実験で敗血症モデルにおける抗炎症作用とそれに伴う死亡率の低下が示されており^[75]、デクスメデトミジン鎮静を受けた敗血症患者では、ミダゾラムによる鎮静群と比較して炎症性サイトカインのIL-6、TNF-αの血中濃度が低いことが示された^[76]。

ラットを用いた研究では、一側の頚動脈閉塞による不完全脳虚血モデルにおいてデクスメデトミジン10μg/kgと100μg/kgの腹腔内投与が虚血後3日間の神経学的スコアを改善させることが示された^[77]。ウサギを用いた研究では、2時間の中大脳動脈閉塞による局所脳虚血モデルを使用してデクスメデトミジン血中濃度が4ng/mlになるように投与し、虚血再灌流4時間後の脳を取り出して障害の程度を比較したところ、大脳皮質の多くの部位でデクスメデトミジン投与が障害の程度を減少させ、大脳皮質全体でも有意に障害を減弱させた^[78]。ネズミの前（全）脳虚血モデルを用いた研究ではデクスメデトミジンを3μg/kg、30μg/kgを虚血前と虚血後3、12、24、48時間に皮下投与した。7日後の脳を取り出して染色し海馬と歯状回（英語版）門の障害細胞を検討したところ、生理食塩水投与群と比較してデクスメデトミジン投与群では障害細胞数が有意に減少した^[79]。その機序については、不完全脳虚血ラットを用いてデクスメデトミジン100μg/kgを腹腔内投与して虚血後4時間の脳を摘出してアポトーシス関連タンパク質を測定したところ、デクスメデトミジン投与によりBaxは低下し、bclは増加、p53は不変であった。このことから抗アポトーシス効果が神経保護作用の一因であると推測される^[80]。神経保護作用がどの受容体を介しているかを検討した研究では、α2A受容体とイミダゾリン1受容体とを介する抗アポトーシス効果と考えられた^[81][82]。臨床研究では頸動脈内膜剥離術を受けた患者ではデクスメデトミジン投与群で有意に認知機能検査が良好で、TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインも低値であると示された^[83]。

麻酔薬の抗腫瘍作用についての研究は盛んに行われており、例えばプロポフォールでは抗腫瘍効果を認めるという報告もある。一方でデクスメデトミジンは癌細胞に直接的に増殖を刺激し、腫瘍微小環境を変化させることで癌細胞の成長を促進するという報告があり^[84][85]、非小細胞肺癌の手術中のデクスメデトミジン使用は全生存期間（overall survival: OS）を悪化させるという報告もある^[86]。in vitroの研究では乳癌手術中のデクスメデトミジン使用が再発や転移を促進する可能性も示唆されている^[87]。

デクスメデトミジンは、α2アドレナリン受容体の完全アゴニストである。α2受容体は膜貫通型受容体で^[88]、末梢のみならず中枢にも広く存在し、睡眠、循環、ホルモン分泌や痛覚などに関与している。α2:α1選択性比は1620:1であり、関連薬剤であるクロニジンと比較してα2アドレナリン受容体に対する選択性が8倍高い^[89][64]。部分作動薬であるクロニジンは受容体の占拠率が100%に近づいても最大効果を発揮できないが、デクスメデトミジンは濃度依存性に効果が上昇する^[63]。

α2受容体はα2A、α2B、α2Cの3つのサブタイプに分かれており^[88]、大脳皮質のα2C受容体では抗不安作用、延髄孤束核（英語版）のα2A受容体では交感神経を抑制することで心拍数の低下や末梢血管拡張作用が認められる。その一方で血管平滑筋のα2B受容体では末梢血管収縮作用を呈する。腎臓のα2B受容体に作用すると利尿効果が認められ、術後のクレアチニン値が低くなることから腎保護作用を持つ可能性がある^[90]。

デクスメデトミジンは水溶性で生理食塩水に溶解して使用されるが、静脈内投与されると血液中のpHでは脂溶性となり、血液脳関門を容易に通過する^[8]。そのため健常ボランティアでは約6分という速い分布半減期を示す線形薬物動態を示すが、ICU患者ではより長く変動の大きい分布半減期を示す^[91]。静脈内投与デクスメデトミジンの終末消失半減期は、健常成人で2.1～3.1時間、ICU患者で2.2～3.7時間であった^[92]。これはデクスメデトミジンの分布容積が比較的大きく（成人で約118L^[93]）、代謝クリアランスが大きくないことが原因である^[63]。デクスメデトミジンの血漿タンパク結合率は約94％（主にアルブミン）と高い^[94]。

デクスメデトミジンは肝臓で代謝され^[8]、主にグルクロン酸抱合（34％）およびCYP2A6（英語版）やその他のシトクロムP450酵素による酸化を介して代謝される^[94]。したがって、肝疾患または肝機能障害のある患者には注意して使用すべきである^[62]。

代謝されたデクスメデトミジンの大部分は腎臓から排泄される（約95%）ため、腎機能低下患者では効果が遷延する^[8]。

経口投与は初回通過効果によりバイオアベイラビリティは低いが、舌下投与が可能であり^[47]、鼻腔投与でもバイオアベイラビリティは84％と高い^[95]。