カンプトテシン
From Wikipedia, the free encyclopedia
 | |
| IUPAC命名法による物質名 | |
|---|---|
| |
| データベースID | |
| CAS番号 | 7689-03-4 |
| PubChem | CID: 2538 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | |
| 分子量 | 348.352 g/mol |
カンプトテシン（Camptothecin、CPT）は細胞毒性のあるキノリンアルカロイドで、DNA酵素のI型トポイソメラーゼ（トポI）の働きを阻害する。1966年、M.E.ウォール（M.E.Wall）とM.C.ワニ（M.C.Wani）が天然産物から抗がん剤を系統的に選別している際発見した。中国原生のカンレンボク（Camptotheca acuminata）の樹皮と幹から単離された。カンプトテシンは予備的な臨床試験で著しい抗がん活性があることが示されたが、溶けにくく有害な副作用もある。この欠点があるため、この物質の利点を引き延ばす誘導体が数多く作られ、良い結果が得られた。2つのカンプトテシン類似物質トポテカン（topotecan）とイリノテカン（irinotecan）が承認され、今日におけるがん化学療法で用いられている[1][2]。
結合
カンプトテシンはトポI・DNA複合体（共有結合複合体）と結合し三者複合体（三位複合体）となり、それによって安定化する。これがDNAの再結合反応を妨げ、その結果DNAの損傷がアポトーシスを引き起こす。カンプトテシンはトポIとDNAに水素結合によって結合する。構造の中で最も重要な部分はE環で、この部分は酵素の3つの部分と相互作用する。20位のヒドロキシ基が酵素の533番目のアスパラギン酸（Asp533）の側鎖と水素結合を形成する。キラル炭素の立体配置が (S) 体であることが重要である。なぜなら (R) 体は不活性であるからである。ラクトンは364番目のアルギニン（Arg364）のアミノ基と2つの水素結合を形成する。D環は非切断鎖上の+1シトシンと相互作用し、水素結合を形成してトポI・DNA共有結合複合体を安定化させる。この水素結合は、D環の17位にあるカルボニル基と+1シトシンのピリミジン環のアミノ基との間に形成されるものである [5][6]。
物理・化学的性質
カンプトテシンは弱酸であるため、ラクトン環は加水分解によって開環しやすい。開環型は不活性型であるため、トポIを阻害するためには環を閉じなければならない。閉環型は酸性条件下で存在しやすく、多くのがん細胞の微小環境ではそのようになっている。カンプトテシンは受動輸送によって輸送される。細胞への取り込みは親油性条件下で行われやすく、それによって細胞内への蓄積が促進される。親油性条件はカンプトテシンをより安定化させる。なぜならラクトンの赤血球細胞への分配を改善し、それによってラクトンの加水分解が少なくなるからである。カンプトテシンはヒト血清アルブミン（human serum albumin、HSA）と親和性がある。特にカルボン酸型の場合に親和性が高いが、それはラクトン環型とカルボン酸型の間の化学平衡がカルボン酸側へと移るからである。還元された薬剤とヒト血清アルブミン相互作用は活性を改善しうる[5][7]。
